Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Methylnaltrexon
Verstopfung ist eine typische Nebenwirkung jeder Opioidtherapie, die meist schon nach einer Einzelgabe auftritt. Sie wird über μ-Rezeptoren im Darm vermittelt. Im Gegensatz zu vielen anderen unerwünschten Effekten lässt die Obstipation im Lauf einer Schmerztherapie nicht nach. Die Patienten brauchen daher neben den Opioiden eine laxierende Begleitmedikation. Mit dem Opioid-Rezeptor-Antagonisten Methylnaltrexon* steht seit Mitte vergangenen Jahres eine neue Therapieoption für die Opiat-induzierte Obstipation zur Verfügung.
Der Einsatz von Opioiden in der palliativen Schmerztherapie hat für die Patienten eine entscheidende Verbesserung ihrer Lebensqualität gebracht. Die hierbei auftretende Opioid-induzierte Obstipation (engl.: Opioid-Induced Constipation (OIC)) wiegt jedoch als unerwünschte Arzneimittelwirkung besonders schwer.
Viele Patienten leiden sehr darunter und brechen bisweilen ihre Opiattherapie ab oder senken eigenmächtig die Dosis. Der Erfolg der Schmerzbehandlung ist also in vielen Fällen gefährdet. Deshalb strebt man heute an, einer OIC durch die zusätzliche Gabe von Laxanzien vorzubeugen. Dabei werden vor allem Macrogol und Lactulose eingesetzt. Jedoch sprechen nicht alle Patienten auf diese Zusatztherapie an.
Im Juli 2008 wurde der peripher wirkende μ-Opioid-Rezeptor-Antagonist Methylnaltrexon zur Therapie der OIC von der EMEA zugelassen. Der neue Wirkstoff ist der erste Vertreter eines neuen, kausalen Wirkprinzips. Er kann bei Patienten eingesetzt werden, die nicht auf die ursprüngliche Therapie mit Laxanzien ansprechen.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Bei Methylnaltrexoniumbromid handelt es sich um einen Antagonisten an Opioid- Rezeptoren. In-vitro-Studien zeigten, dass eine hohe Affinität zu den μ-Rezeptoren besteht. Durch die Modifizierung des Morphinantagonisten Naltrexon zum quartären Amin Methylnaltrexoniumbromid ist es gelungen, ein Molekül zu entwickeln, das die Blut- Hirn-Schranke nicht überwinden kann.
Dies wird durch das Einführen der Methylgruppe erreicht, denn sie erhöht die Polarität und setzt die Lipophilie des Stoffes herab. Somit wird die Bindung von Opioiden an periphere Nervenrezeptoren kompetitiv gehemmt und die opioid-induzierte Obstipation kausal vermindert. Der Opioid-vermittelte analgetische Effekt im zentralen Nervensystem bleibt hingegen unbeeinflusst.
Pharmakokinetik
Methylnaltrexoniumbromid wird subkutan appliziert. Die Absorption erfolgt sehr rasch, und nach ca. 30 Minuten wird die Spitzenkonzentration (dosisabhängig) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 82 Prozent. Die Verteilung im Gewebe und die Bindung an Plasmaproteine sind sehr gering.
Der Metabolismus ist nur mäßig ausgeprägt. Methylnaltrexoniumbromid wird zu Methyl-6-Naltrexol-Isomeren und zu Methylnaltrexoniumsulfat umgewandelt. Die Methyl-6-Naltrexol-Isomere weisen eine geringere antagonistische Affinität auf, Methylnaltrexoniumsulfat ist inaktiv. Die Ausscheidung als unverändert aktive Substanz erfolgt vorwiegend renal und mit den Fäzes. Die Halbwertszeit beträgt ca. acht Stunden.
Dosierung
Methylnaltrexon ist unter dem Namen Relistor® auf dem Markt. Jede Durchstechflasche mit 0,6 ml enthält 12 mg Methylnaltrexoniumbromid. Ist das Ansprechen auf die übliche Therapie mit Laxanzien zu gering, so sollte der neue Opiod-Rezeptor-Antagonist zusätzlich verabreicht werden, um eine sofortige Darmtätigkeit zu induzieren. Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg für Patienten mit einem Gewicht von 38 bis 61 kg oder 12 mg für Patienten mit einem Gewicht von 62 bis 114 kg. Bei Patienten mit Gewicht außerhalb dieser Grenzen: Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) x 0,0075.
Jeden zweiten Tag wird eine Einzeldosis verabreicht. Die Dosierintervalle können je nach klinischer Notwendigkeit verkürzt oder verlängert werden. Zudem sollte eine Dosisanpassung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen erfolgen.
Gegenanzeigen
Methylnaltrexon sollte nicht gegeben werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der anderen Bestandteile (NaCl, Natriumcalciumedetat, Glycinhydrochlorid, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure, Natriumhydroxid) vorliegt. Liegt ein Darmverschluss vor oder besteht die Indikation einer sofortigen Darmoperation, so ist die Anwendung des Opioid-Rezeptor-Antagonisten kontraindiziert.
Bei Dialyse-Patienten, Patienten mit schweren Lebererkrankungen und Personen unter 18 Jahren sollte es ebenfalls nicht eingesetzt werden. Die Datenlage lässt keine Aussage bzgl. der Verwendung von Methylnaltrexon bei diesen Patienten zu.
Wechselwirkungen
Methylnaltrexoniumbromid wird minimal über CYP metabolisiert. In-vitro-Studien zeigten, dass es sich um einen schwachen Hemmer des CYP2D6-Substrats handelt. Durchgeführt wurde eine klinische Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie an gesunden männlichen Probanden. Eine zusätzliche Gabe von Methylnaltrexoniumbromid subcutan appliziert, beeinflusste den Metabolismus von Dextrometorphan nicht signifikant.
An 18 gesunden Probanden wurde ebenfalls das Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungspotential, bezogen auf organische Kationen-Transporter („organic cation transporter“, OCT), untersucht. Hierbei wurden pharmakokinetische Profile erstellt, die sich auf die Gabe von Mehylnaltrexoniumbromid und den OCT-Hemmer Cimetidin beziehen. Auch dabei konnten keine relevanten Änderungen der AUC von Methylnaltrexoniumbromid festgestellt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Datenlage bezüglich Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht ausreichend. Aus prinzipiellen Erwägungen sollte Methylnaltrexon in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass Methylnaltrexoniumbromid in hohen Dosen reproduktionstoxisch ist und auch in die Muttermilch übergehen kann. Ist eine Anwendung jedoch unumgänglich, sollte sorgfältig zwischen Nutzen und Risiko abgewogen werden.
Pharmakoökonomische Aspekte
Methylnaltrexon 12mg/0,6ml Injektionslösung ist als eine Durchstechflasche und sieben Durchstechflaschen erhältlich. Der Apothekenverkaufspreis für ein Stück beträgt 55,11 Euro und für sieben Stück 327,95 Euro. Die Applikation erfolgt in der Regel alle zwei Tage.
Klinik
Diagnostik
Die in der palliativen Schmerztherapie eingesetzten Opioide haben sowohl zentrale als auch periphere Wirkung. Sie wirken analgesierend und sedierend. Die Nebenwirkungen, die dabei auftreten können, sind Atemdepression, Übelkeit/Brechreiz, Euphorie, Obstipation, Miosis und Abhängigkeit. Bei fast allen Nebenwirkungen kommt es zur Gewöhnung. Die Ausnahme bildet jedoch die Obstipation.
Bei einer Obstipation handelt es sich um eine akute oder chronische Verstopfung des Darms. Die Patienten haben dann in der Regel weniger als drei Mal pro Woche Stuhlgang. Eine Obstipation wird von den Patienten als sehr unangenehm empfunden.
Aufgrund der für die Patienten quälenden und auch gefährlichen Nebenwirkung, sollte eine Obstipation frühzeitig diagnostiziert werden. Doch in der Praxis erweist sich dies als schwierig, weil viele Patienten nicht in der Lage sind, die Kennzeichen der Obstipation zu benennen. Auch der Arzt hat dabei mitunter Probleme, weil er teils bestimmte Zeichen der Grunderkrankung stärker wahrnimmt.
Therapie
In der Regel wird Methylnaltrexon zusätzlich zur normalen Laxanzientherapie gegeben, meist bei Patienten, die auf eine Therapie mit den üblichen Laxanzien nicht ansprechen. Vorrangig werden Lactulose und Macrogol eingesetzt.
Die Applikation von Methylnaltrexon erfolgt alle zwei Tage. Es ist aber möglich, eine zweite Dosis nach 24 Stunden zu verabreichen, wenn die gewünschte Defäkation nicht eintritt. Die Injektion wird normalerweise durch das Pflegepersonal vorgenommen. Empfohlen werden drei Körperbereiche für die Injektion: Oberschenkel, Bauch und Oberarm. Möglich ist aber auch, dass sich der Patient die Injektion nach gründlicher Schulung selbst applizieren kann. Die Injektionsstelle ist bei jeder Applikation zu wechseln. Sie sollte nicht in Bereichen erfolgen, in denen die Haut schmerzhaft, verletzt, rot oder verhärtet ist.
Pharmazeutische Technologie
Die Bioverfügbarkeit ist bei parenteraler Gabe am besten. Oral verabreicht ist der Wirkstoff schlecht bioverfügbar und außerdem individuell stark schwankend. In der Entwicklung befinden sich eine orale sowie eine intravenöse Form des Wirkstoffes. Die intravenöse Form soll ihren Einsatz bei der Behandlung des postoperativen Ileus finden.
Klinische Pharmazie
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in zwei randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studien gezeigt. Bei beiden Studien betrug das mediane Alter 68 Jahre. Eingeschlossen wurden Patienten, die unheilbar krank waren und eine begrenzte Lebenserwartung aufwiesen. Die OIC äußerte sich darin, dass sie weniger als dreimal die Woche oder seit mehr als zwei Tagen keinen Stuhlgang hatten.
In der ersten Phase-III-Studie, die mit 154 Patienten (Methylnaltrexoniumbromid 0,15 mg/kg = 47; Methylnaltrexoniumbromid 0,3 mg/kg = 55; Placebo = 52) durchgeführt wurde, bekamen die Patienten Methylnaltrexoniumbromid als eine einzelne, doppelblinde, subkutane Dosis von 0,15 mg/kg oder 0,3 mg/kg gegen Placebo. Nach dieser doppelblinden Dosis folgte eine vierwöchige unverblindete Periode. Die üblichen abführenden Maßnahmen wurden beibehalten. Den primären Endpunkt stellte die Darmentleerung innerhalb von vier Stunden nach der Gabe der Studienmedikation dar.
Die mit Methylnatrexoniumbromid behandelten Patienten wiesen eine signifikant höhere Darmentleerungsrate innerhalb von vier Stunden auf. Hier waren es 62 Prozent der Patienten, die 0,15 mg/kg und 58 Prozent die 0,3 mg/kg Methylnaltrexoniumbromid an Einzeldosis erhielten. Nur bei 14 Prozent der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, kam es innerhalb von vier Stunden zur Darmentleerung.
Die zweite Phase-III-Studie wurde mit 133 Patienten (Methylnaltrexoniumbromid 0,15 mg/kg = 62; Placebo = 71) durchgeführt. Die Studiendauer betrug zwei Wochen. Auch hier wurde die Gabe von Methylnaltrexoniumbromid gegen Placebo verglichen. In der ersten Woche bekamen die Patienten jeden zweiten Tag (Tage 1, 3, 5, 7) entweder 0,15 mg/kg Methylnaltrexoniumbromid oder Placebo.
In der zweiten Woche konnte die Dosis angepasst werden, wenn bei manchen Patienten die gewünschte Darmentleerung nicht auftrat. In dieser Studie gab es zwei primäre Endpunkte, der Anteil der Patienten, die nach der ersten Dosis innerhalb von vier Stunden eine Darmentleerung aufwiesen und der Anteil der Patienten die nach der Gabe von zwei der vorgesehenen vier Dosen innerhalb von vier Stunden Stuhlgang hatten.
Auch in dieser Studie konnte gezeigt werden, dass es bei 48 Prozent der Patienten nach einmaliger Gabe von Methylnaltrexoniumbromid zu einer Darmentleerung innerhalb von vier Stunden kam. In der Placebogruppe waren es nur 16 Prozent. Nach mindestens zwei der ersten vier Dosen hatten 52 Prozent der Verumgruppe innerhalb von vier Stunden Stuhlgang, in der Placebogruppe lediglich neun Prozent. Weshalb jedoch lediglich die Hälfte der Patienten auf Methylnaltrexoniumbromid anspricht, ist noch nicht geklärt.
Fazit der Studien
In beiden Studien blieb die eingesetzte Opioiddosis gleich. Der Einsatz von Methylnaltrexoniumbromid oder Placebo hat keinen Einfluss auf die Änderung des Schmerz-Indizes. Außerdem konnten unter der Behandlung keine Opioid-Entzugssymptome beobachtet werden. Die Studien wurden über kurze Zeiträume durchgeführt, deshalb sollte Methylnaltrexon nicht länger als vier Monate durchgängig angewendet werden. Als häufigste Nebenwirkungen, die bei mehr als einem von zehn Patienten aufgetreten sind, können abdominelle Schmerzen (Bauchschmerzen), Nausea (Übelkeit), Flatulenz (Blähungen) und Diarrhö (Durchfall) verzeichnet werden.
Fazit
Mit Methylnaltrexon ist der erste Vertreter eines neuen Wirkprinzips zur Behandlung der durch Opioide verursachten Verstopfung auf dem Markt, der damit die Behandlungsmöglichkeiten einer guten, verträglichen Schmerztherapie erweitert. Weitere Fortschritte könnten in der Entwicklung anderer Darreichungsformen für Opioid- Rezeptor-Antagonisten liegen.
* Methylnaltrexon (Fertigarzneimittelname: Relistor®)
Korrespondierende Autorin: Apothekerin Karolin Bock (Apotheke des Städtischen Krankenhauses Dresden-Neustadt, Industriestraße 31, 01129 Dresden)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 05/2009 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
