Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Ambrisentan
Der erhöhte Blutdruck im Lungengefäßsystem (pulmonale arterielle Hypertonie – PAH) ist eine heimtückische Erkrankung, die meist erst spät erkannt wird und auch heute noch oft tödlich verläuft. Wirksame Therapien mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, PDE-5-Hemmern und Prostacyclinen stehen erst seit wenigen Jahren zur Verfügung. Mit Ambrisentan kam im vergangenen Jahr ein neuer Wirkstoff zur Behandlung der PAH auf den Markt.
Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) gehört in Deutschland zu den so genannten Orphan diseases, also seltene Krankheiten, an denen weniger als fünf von 10 000 Menschen leiden. Die schwere und sehr beeinträchtigende Erkrankung, deren Ursachen noch nicht vollständig geklärt sind, führt in den arteriellen Gefäßen der Lunge zur Vasokonstriktion, zu thrombotischen Verschlüssen und zum Gefäßwandumbau. Dadurch wird der arterielle Gefäßwiderstand erhöht, was dazu führt, dass weniger Sauerstoff in das Blut übertreten kann. Die Patienten leiden an der daraus resultierenden geringeren Belastbarkeit.
Noch vor einigen Jahren gab es nur supportive Therapiemöglichkeiten – PAH-Patienten besaßen eine mittlere Überlebensrate von ca. drei Jahren nach Diagnosestellung und starben meist an den Folgen einer Rechtsherzinsuffizienz oder dem plötzlichen Herztod. Inzwischen versucht man, mit verschiedenen Wirkstoffgruppen die vasodilatativen Mechanismen des Körpers zu unterstützen und das Gefäßremodelling zu verhindern. Neben Prostanoiden wie Treprostinil oder Phosphodiesterase-Hemmern wie Sildenafil werden auch Endothelin- Rezeptor-Antagonisten (ERA) bei der Behandlung der PAH eingesetzt.
Medizinische Chemie
Ambrisentan ist ein Diphenyl-Propionsäure-Derivat und weist als einziger ERA keine Sulfonamidstruktur auf. Ursprünglich wurde es als Herbizid entwickelt.
Wirkmechanismus
Endothelin ist ein endogenes, aus 21 Aminosäuren bestehendes Protein, welches sehr stark vasokonstriktorisch wirkt. Von den drei bekannten Isoformen des Endothelins scheint vor allem der Subtyp Endothelin 1 (ET 1) eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung einer PAH zu spielen. ET1 aktiviert zwei Rezeptoren. Über den Rezeptor-Subtyp ETA, der vorwiegend auf den Myozyten des Herzens und den glatten Muskelzellen der Gefäße lokalisiert ist, kommt es zu einer Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem Calcium und damit zur Vasokonstriktion.
Außerdem verstärkt es die Proliferation und Differenzierung von glatten Muskelzellen in den pulmonalen Arterien. Die Bedeutung des Rezeptor-Subtyps ETB wird noch genauer erforscht. Allerdings wird vermutet, dass er vasodilatorische Effekte aufweist. Während der erste entwickelte Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) Bosentan unselektiv wirkte, hat der neue Wirkstoff Ambrisentan, genau wie sein Vorgänger Sitaxentan, eine sehr hohe Affinität zum Rezeptor ETA und verhindert so effektiv eine Vasokonstriktion der Gefäße. Man nimmt außerdem an, dass Ambrisentan auch thrombotischen, entzündlichen und fibrotischen Prozessen entgegenwirkt.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Durch seine Selektivität am Rezeptor-Subtyp ETA verhindert Ambrisentan die Endothelin-vermittelte Vasokonstriktion und Proliferation der glatten Muskelzellen. Der ETB-Rezeptor, für den eine Prostacyclin- und Stickoxid-Produktion diskutiert wird, wird dabei nicht beeinflusst. Ambrisentan wird zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit bei PAH eingesetzt und hat die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III. Damit ist es der einzige Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der auch in einem frühen Stadium der PAH, in dem die Patienten in Ruhe noch keine Beschwerden haben, eingesetzt werden kann.
Pharmakokinetik
Ambrisentan wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und erreicht nach ca. 1,5 Stunden seine maximale Plasmakonzentration. Da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme keine klinisch relevanten Veränderungen der Wirkung hervorruft, kann Ambrisentan unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Ambrisentan weist eine starke Plasmaproteinbindung, vor allem an Albumin, auf. Die Metabolisierung findet in der Leber statt, indem der Wirkstoff entweder glukuronidiert oder über das Cytochrom-Enzym CYP3A4 und in geringerem Umfang auch durch CYP3A5 und CYP2C19 zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan oxidiert.
Die Metabolite zeigen allerdings nur eine sehr geringe Affinität zum Endothelin-Rezeptor und haben daher keine pharmakologische Aktivität. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass Ambrisentan im Gegensatz zu den anderen verfügbaren ERA in therapeutischen Konzentrationen die Aktivität der Leberenzyme nicht beeinflusst. Bosentan hingegen stellt einen Induktor von CYP2C9 und CYP3A4 dar, während sein Nachfolger Sitaxentan diese Cytochrome inhibiert.
Unter einer Therapie mit Ambrisentan sind deshalb weniger Interaktionen mit anderen Arzneistoffen zu erwarten. Die Eliminierung findet hauptsächlich biliär statt. Es besteht daher eine Anwendungsbeschränkung für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der Leber-Aminotransferasen. Da nur ein geringer Teil des Wirkstoffs und seiner Metabolite über den Urin ausgeschieden werden, geht man davon aus, dass für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keine Wirkungsbeeinträchtigungen bestehen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit beträgt zwischen 13,6 und 16,5 Stunden.
Dosierung
Ambrisentan ist in Deutschland seit Juni 2008 unter dem Arzneimittelnamen Volibris® als Filmtablette in einer Dosierung von fünf und zehn Milligramm erhältlich. Die anfängliche tägliche Dosis, die allerdings nur von einem in der Behandlung der PAH erfahrenen Arzt verordnet werden darf, beträgt fünf Milligramm.
Vor allem bei einer PAH der Klasse III oder bei PAH, assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung, wird für die optimale Wirkung häufig eine Aufdosierung auf zehn Milligramm nötig. Da es unter der höheren Dosierung häufig zu verstärkter Flüssigkeitsretention und peripheren Ödemen kommt, sollte diese erst verabreicht werden, wenn die Dosis von fünf Milligramm gut vertragen wurde. Ein Rebound-Phänomen beim abrupten Absetzen des Arzneimittels wird nicht erwartet. Vor Beginn einer Behandlung müssen die Leberwerte kontrolliert werden, da eine PAH oft auch mit Leberfunktionsstörungen assoziiert ist.
Gegenanzeigen
Ambrisentan darf bei stark eingeschränkter Leberfunktion und erhöhten Leber-Aminotransferasen nicht angewandt werden. Zudem darf Ambrisentan nicht anwendet werden, wenn eine Allergie gegenüber dem Wirkstoff selbst oder einem der sonstigen Bestandteile, wie Soja wegen dem enthaltenen Sojalecithin, besteht.
Schwangerschaft und Stillzeit
In Untersuchungen an Tieren fand man heraus, dass Ambrisentan teratogen wirkt. Obwohl beim Menschen keine Erfahrungen vorliegen, darf das Medikament wegen der Gefahr von Missbildungen Schwangeren nicht verordnet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das mögliche Risiko im Fall einer Schwangerschaft aufgeklärt werden und sich vor der Behandlung einem Schwangerschaftstest unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
Auch während der Behandlung sollten monatliche Schwangerschaftstests durchgeführt und eine sichere Verhütungsmethode nachgewiesen werden. Da bisher keine Untersuchungen über die Konzentration von Ambrisentan in der Muttermilch vorliegen, dürfen Frauen unter der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen.
Wechselwirkungen
Ambrisentan zählt nach jetzigen Erkenntnissen nicht zu den Inhibitoren oder Induktoren der metabolisierenden Enzyme der Phase I oder II. Aus diesem Grund sind weniger Interaktionen als mit den anderen ERA zu erwarten. In Untersuchungen wurde die Kombination von Ambrisentan mit Warfarin, Digoxin, Ketoconazol und Sildenafil auf Wechselwirkungen betrachtet und keine klinisch relevanten Veränderungen festgestellt. Da Ambrisentan allerdings selbst über verschiedene Enzymsysteme metabolisiert wird, ist bei anderen Wirkstoffen, die diese in ihrer Aktivität beeinflussen, zum Beispiel Ciclosporin A, Vorsicht geboten.
Nebenwirkungen
Bei mehr als einem von zehn Patienten traten unter der Einnahme von Ambrisentan Kopfschmerzen auf. Außerdem zeigten sich verstopfte Nasen oder Nasennebenhöhlen, Sinusitis, Nasopharyngitis und Rhinitis als Folge von Schleimhautschwellungen im Bereich der oberen Atemwege als weitere, häufig auftretende Nebenwirkung des Wirkstoffes. Sehr häufig kam es auch zu peripheren Ödemen, insbesondere an Knöcheln und Füßen.
In den klinischen Studien zeigte sich desweiteren, dass es unter der Einnahme von Ambrisentan zu einer Verminderung der mittleren Hämoglobinkonzentration, also zur Anämie, kommen kann. Während es bei den Vorgängern von Ambrisentan zur Erhöhung von Leberwerten bis hin zur Hepatitis kommen konnte, wurde dies bei der neuen Substanz nicht festgestellt. Alle genannten Nebenwirkungen waren dosisabhängig und traten bei einer täglichen Dosis von zehn Milligramm vermehrt auf.
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Korrespondierende Autorin: Sophie Lochner (sophie.lochner@mailbox.tu-dresden.de)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 06/2009 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
