Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Vildagliptin
Um die Diabetestherapie weiter verbessern zu können, wird intensiv nach Substanzen mit neuen Wirkprinzipien geforscht. Die Entdeckung der Inkretine und ihrer blutzuckerregulierenden Wirkungen hat den Grundstein für die Entwicklung der Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) gelegt. Nach Sitagliptin wurde jetzt auch Vildagliptin für die Therapie des Typ-2-Diabetes zugelassen.
Historie: Bereits vor 100 Jahren vermutete man, dass im Darm Signalstoffe zu finden sind, die nach Nahrungsaufnahme den Blutzucker regulieren. Die Erforschung der so genannten Darmhormone wurde in den 60er-Jahren konkreter, als zwei Forschergruppen unabhängig voneinander nachwiesen, dass die Plasmainsulinspiegel bei oral verabreichter Glukose deutlich höher ansteigen als nach intravenöser Gabe der gleichen Menge.
Daraus schloss man, dass gastrointestinale Faktoren nach Nahrungsmittelaufnahme wesentlich zur Stimulierung der Insulinsekretion beitragen („Inkretineffekt“). Die Untersuchung dieses Phänomens führte schließlich zur Entdeckung mehrerer sogenannter Inkretine, die die Insulinantwort verstärken. Zunächst wurde 1970 das GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) gefunden, das in den K-Zellen des proximalen Dünndarms (Duodenum, Jejunum) gebildet wird.
Die insulinotrope Wirkung von GIP reichte allein jedoch nicht aus, um den vollen Inkretineffekt hervorzurufen. Erst Mitte der 80er-Jahre wurde das GLP-1 (Glucagonlike- Peptide-1) entdeckt. Es wird aus den L-Zellen des distalen Ileums und Colon sezerniert. Beide Peptidhormone sind von ähnlicher Struktur, werden bei der Nahrungsaufnahme im Darm freigesetzt und stimulieren nahrungsabhängig die Insulinsekretion. An der postprandialen Insulinantwort von Gesunden sind die Inkretine zu rund 50 bis 70 Prozent beteiligt. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ist dieser Mechanismus gestört und trägt wesentlich zu einer Hyperglykämie bei.
Die hormonelle Regulation der Insulinsekretion ist daher Gegenstand intensiver Forschungen in der Arzneimittelentwicklung. Zwei Strategien führten bisher zur Zulassung von Arzneimitteln: Die Hemmung des GLP-1-Abbaus durch DPP-4-Inhibitoren (Inkretinverstärker) und die Imitation seiner Wirkung durch GLP-1-Analoga (Inkretinmimetika).
Medizinische Chemie
Vildagliptin wurde nach seinem Entdecker, dem Chemiker Edwin B. Villhauer, benannt. Für das Fertigarzneimittel Galvus® wird das S-Enantiomer verwendet, da eine klinische Studie zeigte, dass die chirale Konversion in vivo unwirksam ist. Unter dem Handelsnamen Eucreas® wurde auch die Fixkombination Vildagliptin/Metformin in den Markt eingeführt. Die DPP-4-Inhibitoren sind keine stabilen Verbindungen und neigen zur intramolekularen Cyclisierung. Durch Einbau eines sterischen Hindernisses wie beispielweise einer Adamantylgruppe kann die Cyclisierung verzögert werden.
Wirkmechanismus
Die Inkretine GLP-1 und GIP sind Teil des endogenen Systems, welches an der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Sie verstärken die Insulinsekretion aus den pankreatischen Betazellen beim Gesunden und sorgen somit für eine Normalisierung postprandialer Glukosespiegel. Dieser Effekt ist glukoseabhängig; bei Normo- oder Hypoglykämie erhöhen die Peptide die Insulinsekretion nicht.
GLP-1 hemmt darüber hinaus die Sekretion von Glukagon aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Glukoneogenese. Außerdem verzögert es die Magenentleerung, verstärkt das Sättigungsgefühl, und eine zusätzliche Wirkung auf den Hypothalamus mindert den Appetit. Im Tierexperiment schützen Inkretine die Betazellen und verhindern deren Apoptose.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes findet sich nach oraler Glukosegabe eine um gut die Hälfte reduzierte GLP-1-Antwort. Sie haben jedoch in den meisten Fällen normale GIP-Plasmaspiegel. Daher fokussieren sich Bemühungen um neue Therapieansätze vor allem auf die Modulation von GLP-1 und dessen Rezeptoren. GLP-1 ist aufgrund seiner kurzen biologischen Halbwertszeit nicht direkt therapeutisch einsetzbar. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) begrenzt, eine Protease, welche die Inkretine innerhalb weniger Minuten zu inaktiven Stoffwechselprodukten abbaut.
Hier liegt der Ansatzpunkt der DPP-4-Inhibitoren (Gliptine), die die Elimination körpereigener Inkretine verzögern. Die Gliptine unterscheiden sich jedoch in ihrer Struktur, und üben am DPP-4-Rezeptor unterschiedliche Effekte aus: Sitagliptin wirkt als kompetitiver Antagonist, Vildagliptin weist Substratcharakter auf. Die DPP-4 spaltet spezifisch Peptide mit einem Alanin oder Prolin in Position 2 des N-terminalen Endes der Peptidkette. Zu den natürlichen Substraten der Protease zählen auch Chemokine, Zytokine, Neuropeptide und fast alle Peptide der Glukagonpeptidfamilie. Es ist derzeit nicht abzusehen, welche Langzeitauswirkungen die Hemmung des Abbaus dieser Peptide haben könnte. Außerdem kommt DPP-4 ubiquitär in menschlichen Geweben vor und zeigt als transmembranöses Protein auch Rezeptorfunktion, insbesondere an T-Lymphozyten (CD 26).
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Romy Deubel (romydeubel@gmx.de)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 07/2009 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
