Zertifizierte Fortbildung: Antiepileptikum Lacosamid
Medizinische Chemie
Der genaue Wirkmechanismus von Lacosamid ist noch vollständig aufgeklärt. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Lacosamid selektiv die langsame Deaktivierung von spannungsabhängigen Natriumkanälen verstärkt. Dadurch kommt es zu einer Verringerung der pathophysiologischen Übererregbarkeit, ohne die normale Aktivität der Neurone zu dämpfen.
Als weiterer Ansatz wird eine Interaktion mit CRMP-2 (Collapsin Response Mediator Protein-2) diskutiert. Dieses ist ein Phosphoprotein, welches hauptsächlich in Neuronen exprimiert wird. Es ist entscheidend beteiligt an der neuronalen Differenzierung und Steuerung des Auswachsens von Nervenaxonen. Durch die Bindung an CRMP-2 wird dessen Interaktion mit neurotrophen Faktoren geschwächt, und so kann möglicherweise ein Fortschreiten der Erkrankung gehemmt werden („disease modifying effect“). (Siehe Abbildung Dualer Wirkmechanismus von Lacosamid Seite 44.)
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Lacosamid gehört zur pharmakotherapeutischen Gruppe: andere Antiepileptika mit dem ATC-Code N03AX18. In Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle hatte Lacosamid eine positive Wirkung, gleichzeitig verzögerte es die Kindling-Entwicklung, ein tierexperimentelles Modell für fokal-komplexe Anfälle beim Menschen. In Kombination mit anderen Antiepileptika zeigte Lacosamid in präklinischen Studien synergistische bzw. additive antikonvulsive Wirkungen.
Die Zulassung von Lacosamid als Add-on-Therapeutikum beruht auf den Ergebnissen aus drei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien (SP754, SP755, SP667), an denen insgesamt etwa 1300 Patienten teilnahmen. Nach einer achtwöchigen Baseline zur Erfassung der Anfallsfrequenz wurde Lacosamid in 100-Milligramm-Schritten über vier bis sechs Wochen aufdosiert. Dieser Titrationsphase schloss sich eine zwölfwöchige Erhaltungsphase an.
Die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfolgte dabei unter gleichzeitiger Gabe von bis zu drei weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung. Über alle Studien hinweg konnte die Anfallshäufigkeit um mindestens 50 Prozent bei 23 Prozent (Placebo), 34 Prozent (Lacosamid 200 Milligramm) bzw. 40 Prozent (Lacosamid 400 Milligramm) gesenkt werden.
Bei einer höheren Dosis von 600 Milligramm Lacosamid war die Wirksamkeit zur 400-Milligramm-Gabe vergleichbar. Allerdings traten hier vermehrte Nebenwirkungen am Zentralnervensystem sowie am Gastrointestinaltrakt auf, so dass die empfohlene Tageshöchstdosis auf 400 Milligramm festgelegt wurde. Daten für eine Monotherapie liegen derzeit nicht vor.
Pharmakokinetik
Lacosamid wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Cmax wird nach etwa 0,5 bis vier Stunden nach Einnahme erreicht. Tabletten und Sirup sind bioäquivalent. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Resorption. Der Plasmaspiegel steigt sowohl bei oraler (100 bis 800 Milligramm) als auch bei intravenöser (50 bis 300 Milligramm) Gabe proportional zur Dosis. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,6 l/kg bei einer Plasmaproteinbindung von weniger als 15 Prozent.
Von der Dosis werden 95 Prozent unverändert (etwa 40 Prozent) oder als Metaboliten renal eliminiert. Der Metabolismus von Lacosamid ist nicht vollständig geklärt. Über das Leberenzym Cytochrom CYP2C19 wurde der Arzneistoff zu dem unwirksamen Hauptmetaboliten O-Desmethyl-Derivat abgebaut. Interaktionen mit CYP2C19-Inhibitoren konnten jedoch nicht nachgewiesen werden.
Dosierung
Zu Behandlungsbeginn wird eine zweimal tägliche Gabe von 50 Milligramm empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von zweimal täglich 100 Milligramm erhöht werden sollte. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 50 Milligramm zweimal täglich bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 400 Milligramm (200 Milligramm zweimal täglich) gesteigert werden.
Die Infusionslösung wird zweimal täglich über einen Zeitraum von 15 bis 60 Minuten verabreicht. Eine Verdünnung der Infusionslösung ist nicht erforderlich. Ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Anwendung bzw. umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Gesamttagesdosis beibehalten werden sollte.
Gegenanzeigen
Das Arzneimittel sollte nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Erdnüsse oder Soja oder gegen einen der sonstigen Bestandteile. Kontraindiziert ist Lacosamid auch bei Patienten mit einem AV-Block zweiten oder dritten Grades, einer Reizleitungsstörung am Herzen, bei der die Erregungsleitung zwischen Vorhöfen und Herzkammern am Atrioventrikularknoten zeitweise oder dauerhaft unterbrochen ist.
Wechselwirkungen
In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine Verlängerung des PR-Intervalls, Ausdruck der atrioventrikulären Leitungszeit, beobachtet. Besondere Vorsicht ist daher bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die ebenfalls mit einer Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht werden (z. B. Carbamazepin, Lamotrigin, Pregabalin) sowie bei Klasse-I-Antiarrthythmika angebracht. Der Wirkstoff beeinflusst das CYP-Enzymsystem nicht und wird auch nicht über P-Glykoprotein transportiert. Demzufolge ist das allgemeine Wechselwirkungspotenzial als gering einzuschätzen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Lacosamid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält dies für unverzichtbar. Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Mittels sorgfältig abzuwägen. Es ist nicht bekannt, ob Lacosamid in die Muttermilch übergeht. Vorsichtshalber sollte während der Behandlung mit Lacosamid nicht gestillt werden. Nebenwirkungen Bei fast zwei Drittel der Patienten unter Lacosamid und einem Drittel unter Placebo trat mindestens eine Nebenwirkung auf.
Am häufigsten wurde über Schwindelgfühl, Kopfschmerzen, Diplopie (Doppelsehen) und Übelkeit berichtet. 12,2 Prozent der Studienteilnehmer der Testgruppe und 1,6 Prozent der Placebogruppe brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Begleiterscheinungen ab.
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Dr. rer. med. Claudia Hübner (huebner_cl@web.de), Quelle: - Fachinformationen Vimpat® 50 Milligramm / 100 Milligramm / 150 Milligramm / 200 Milligramm Filmtabletten, Vimpat® 10 Milligramm/ml Infusionslösung, Vimpat® 15 Milligramm/ml Sirup, Stand August 2008. - European Medicines Agency (EMEA): Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) Vimpat: Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit: EMEA/H/C/863: http://www.emea.euroa.eu. - Dodel, R. et al: Die Kosten der Epilepsie in Deutschland: Gesundheitsökonomische Evaluationen einer chronischen Krankheit. In: Pharmazie in unserer Zeit, Heft 36, 4/2007, S. 298 – 305.
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 08/2009 auf Seite 42 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
