Zertifizierte Fortbildung: Das Antihämorrhagikum Romiplostim
Bisher war nur eine symptomatische Therapie der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura möglich, einer Autoimmunerkrankung, bei der die Patienten Antikörper gegen die eigenen Blutplättchen produzieren. Als Folge der verminderten Thrombozytenzahl treten vermehrt Blutergüsse und Blutungen auf. Für dauerhaften Nachschub an Thrombozyten könnte der Wirkstoff Romiplostim sorgen. Er stimuliert so genannte Thrombopoetin-Rezeptoren an der Oberfläche von Megakaryozyten im Knochenmark und regt diese Zellen an, neue Blutplättchen herzustellen.
Historie: Seit Mai 2009 ist mit Romiplostim (Fertigarzneimittelname Nplate® (Amgen) ein neues Orphan-Arzneimittel auf dem deutschen Markt verfügbar, das zur Behandlung der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP), einer seltenen Autoimmunerkrankung der Thrombozyten, eingesetzt wird. Die Zulassung durch die EU-Kommission erfolgte Anfang Februar 2009.
Romiplostim ist ein neuartiges Fusionsprotein, das eine Steigerung der Thrombozytenzahl durch Aktivierung des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO) im Knochenmark bewirkt. Dies steht im Gegensatz zu der herkömmlichen Therapie der ITP, bei der durch die Gabe von Glukokortikoiden oder Immunglobulinen der Abbau von Thrombozyten in der Milz reduziert wird.
Medizinische Chemie
Romiplostim greift in intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors ein. Es bindet an den Rezeptor, stimuliert diesen, regt die Bildung von Thrombozyten an und steigert so die Thrombozytenproduktion. Der Wirkstoff Romiplostim ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie in E. coli hergestelltes Fc-Peptid-Fusionsprotein. Dessen Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit am C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei Thrombopoetin-Rezeptor- bindenden Domänen gebunden ist.
Romiplostim ist nicht strukturanalog zu endogenem Thrombopoetin. In präklinischen und klinischen Studien traten keine Kreuzreaktionen zwischen Antikörpern gegen Romiplostim und endogenem Thrombopoetin auf.
Klinische Pharmakologie
Pharmakokinetik
Romiplostim wird einmal wöchentlich in einer Dosierung von 3 bis 15 μg/kg Körpergewicht subkutan injiziert. Studien haben gezeigt, dass dabei maximale Serumkonzentrationen im Mittel nach 14 Stunden erreicht wurden. Die Serumkonzentrationen variierten innerhalb der Patientenpopulation und korrelierten nicht mit der angewendeten Dosis. Das Verteilungsvolumen von Romiplostim nach intravenöser Anwendung sank bei gesunden Probanden nicht linear, was mit der zielvermittelten Bindung von Romiplostim an Megakaryozyten und Thrombozyten übereinstimmt, welche bei Anwendung höherer Dosen gesättigt sein könnten.
Die Eliminationshalbwertszeit von Romiplostim bei ITP-Patienten beträgt im Mittel 3,5 Tage. Die Ausscheidung von Serum-Romiplostim hängt zum Teil von der Anzahl der Thrombopoetin-Rezeptoren auf den Thrombozyten ab. Als Ergebnis für eine angewendete Dosis weisen Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen dementsprechend niedrige Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer anderen klinischen ITP-Studie konnte nach sechs angewendeten Dosen von Romiplostim (3 μg/kg), verabreicht jeweils einmal pro Woche, anhand der Serumkonzentration keine Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt werden.
Pharmakodynamik
Pathophysiologisch liegt bei einer ITP eine drastische Reduzierung der Thrombozytenzahl im Blut des Patienten vor, deren Ursache in einer Antikörperbildung gegen die eigenen Thrombozyten liegt. Durch die antikörperbedingte Markierung der Blutplättchen bei einer Therapie mit dem Fusionsprotein Romiplostim werden diese von Makrophagen erkannt, angegriffen und zerstört. Ziel der Therapie mit Romiplostim ist es, durch den Eingriff in die Thrombozytenproduktion deren Zahl zu erhöhen.
Romiplostim wirkt dabei als Agonist am Thrombopoetin-Rezeptor und führt über eine Signaltransduktionskaskade zu einer Veränderung der Genexpression, welche in einer verstärkten Proliferation von Thrombozyten resultiert.
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Korrespondierender Autor: Apotheker Dr. Sebastian Günther (guenther.sebastian@vetmed.fu-berlin.de)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 10/2009 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
