Zertifizierte Fortbildung: Rheumatoide Arthritis - Der Wirkstoff Tocilizumab
Medizinische Chemie
Bei Tocilizumab (TCZ) handelt es sich um einen rekombinant hergestellten, humanisierten Antikörper. Darunter versteht man einen Antikörper, welcher nur noch zu fünf bis zehn Prozent aus murinen Strukturen (mausspezifische Sequenzen) besteht. Demnach sind ausschließlich die Epitope des Antikörpers, d. h. die Antikörperstrukturen, welche direkt an der Bindung mit der Zielstruktur beteiligt sind, murinen Ursprungs.
Der Nutzen von humanisierten Antikörpern besteht darin, dass eine möglichst große Immunsystemtoleranz geschaffen wird. TCZ ist der erste monoklonale Antikörper gegen den IL6-Rezeptor, welcher auf dem deutschen Markt zur Verfügung steht.
Wirkmechanismus
Bei IL-6 handelt es sich um einen Signalstoff, der akute wie auch chronische Entzündungsreaktionen auslöst und damit an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen, wie der RA, beteiligt ist. Durch TCZ werden die IL-6-induzierten Effekte gehemmt, indem die humanen IL-6-Rezeptoren antagonisiert werden. Der humanisierte Antikörper bindet spezifisch sowohl an lösliche (sIL-6R) wie auch an membrangebundene (mIL-6R) IL-6-Rezeptoren und verhindert so die Bindung von freiem IL-6 an seinen Rezeptor.
IL-6 ist ein pleiotropes, pro-inflammatorisches Zytokin, d. h. es wirkt auf viele Zielstrukturen (Organe, Gewebe, Zellen, Targets). Für den Krankheitsverlauf der RA sind vor allem die Effekte auf den Entzündungsprozess, die Hämatopoese und den Knochenstoffwechsel von Interesse.
An der Hämatopoese ist Hepcidin beteiligt, ein Eisenregulationsprotein, welches von der Leber sezerniert wird. Es verhindert die Aufnahme von Eisen aus dem Darm und dessen Rückgewinnung aus Erythrozyten. Durch TCZ kommt es zur Hemmung der Hepcidinproduktion und somit zu einer vermehrten Eisenverfügbarkeit. Dies führt zu einer starken Verbesserung der, bei RA-Patienten häufig beobachteten, Anämie.
Zudem wirkt TCZ der IL-6-induzierten Hemmung der Produktion von Erythropoetin (EPO)-Rezeptoren entgegen. Die Induktion der Produktion von IL6-Rezeptoren und EPO-Rezeptoren verläuft über den gleichen Signalweg. Bei übermäßigen IL-6-Signalen, kommt es zu einem negativen Feedback auf die Produktion der beiden Rezeptoren. Der Entzündungsprozess wird über folgende Mechanismen beeinflusst: Hohe Vascular- endothelial-growth-factor (VEGF)-Level werden durch IL-6 ausgelöst, so dass diese durch TCZ reduziert werden.
Folglich nimmt die, über VEGF gesteuerte, Angiogenese im Synovialgewebe ab, und schmerzhafte Hyperplasien im Synovium werden reduziert. Unter anderem ist IL-6 mitverantwortlich für die Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen und von T-Zellen zu zytotoxischen T-Zellen. Zuletzt wird der Knochenstoffwechsel durch IL-6 modifiziert. IL-6 ist an der Aktivierung und Differenzierung der Osteoklasten beteiligt, so dass dessen Hemmung die Zerstörung von Gelenken vermindert.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
TCZ ist, bisher in Kombination mit MTX, für die Behandlung erwachsener Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA zugelassen. Eine unzureichende Wirksamkeit von einem oder mehreren DMARDs oder ein nicht zufriedenstellendes Ergebnis mit TNF-α-Inhibitoren beziehungsweise eine Unverträglichkeit von TNF-α-Inhibitoren sind Vorraussetzung für eine Therapie mit TCZ. Falls bei Patienten eine MTX-Unverträglichkeit bekannt ist oder eine weitere Therapie damit nicht möglich sein sollte, kann das neue Biologikum auch als Monotherapie verabreicht werden.
TCZ sollte jedoch nicht in Verbindung mit anderen Biologika angewendet werden. TCZ ist auf Grund seiner IL-inhibitorischen Eigenschaft ein Immunsuppressivum. IL-6 wird als pleiotropes, proinflammatorisches Zytokin von einer Vielzahl verschiedener Zelltypen produziert. Unter anderem ist IL-6 an der T-Zell-Aktivierung und Induktion der Sekretion von Immunglobulinen beteiligt. Aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen spielt IL-6 bei vielen Erkrankungen, wie Osteoporose, entzündlichen Erkrankungen und Neoplasien eine zentrale Rolle.
Unter der Therapie mit TCZ fielen die Laborparameter, die auf entzündliche Prozesse hinweisen, wie das C-reaktive Proteins (CRP), die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie das Serum-Amyloid Proteins A, rasch ab. Zudem wird Eisen aufgrund der Hemmung der Hepcidinproduktion besser verfügbar, und der Hämoglobinwert steigt.
Pharmakokinetik
TCZ besitzt ein durchschnittliches Verteilungsvolumen von 6.4 l (im steady state). Nach der intravenösen Verabreichung wird TCZ biphasisch eliminiert. Es handelt sich um eine konzentrationsabhängige Clearance. Die Gesamtclearance besteht aus der Summe der nicht linearen Clearance und der linearen Clearance. Nur bei niedriger Konzentration spielt die nicht lineare Clearance eine Rolle. Ansonsten wird die Gesamtclearance hauptsächlich von der linearen Clearance bestimmt.
Auch die Halbwertszeit ist, mit 1,8 bis 11,4 Tagen bei einer Dosierung von 4 mg/kg bzw. 3,8 bis 12,9 Tagen bei einer Dosierung von bei 8 mg/kg, konzentrationsabhängig. Mögliche Auswirkungen auf Nierenfunktionsstörungen wurden bisher nicht analysiert.
Dosierung
Die empfohlene Dosis wird von dem Hersteller mit 8 mg/kg Körpergewicht (KG) angegeben. Es sollten jedoch nicht weniger als 480 mg gegeben werden (d. h. Patienten unter 60 kg KG erhalten eine Dosis von 480 mg).
In den klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Dosierung mit 8 mg/kg KG durchgehend effektiver war als die Anwendung von 4 mg/kg KG. Das Präparat wird einmal im Monat als einstündige Infusion verabreicht. Die kontrollierte Höchstdosis in Studien betrug bisher 1,2 g. Falls es bei Patienten zu Leberenzymabweichungen kommen sollte, ist Vorsicht geboten.
Vom Hersteller wird bei einer Leberwert-Erhöhung ein spezielles Schema für die Dosisanpassung angegeben. Die Dosis muss bei einem Anstieg von weniger als dem Ein- bis Dreifachen des oberen Referenzwertes der Leberenzyme angepasst werden. Bei einer Erhöhung um mehr als das Drei- bis Fünffache der oberen Referenzwerte sollte die Therapie mit TCZ unterbrochen werden, und bei einer sehr starken Erhöhung der Leberenzyme (> Fünffaches des oberen Referenzwertes) muss die Therapie beendet werden. Weitere Grenzfälle der Dosierung sind beispielsweise beim Auftreten von Neutropenien und Thrombozytopenien zu beachten.
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Katrin Ingram (Katrin.Ingram@usz.ch)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 11/2009 auf Seite 42 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
