Zertifizierte Fortbildung: Rheumatoide Arthritis - Der Wirkstoff Tocilizumab
Klinik
Diagnostik
Die RA, als progressive, systemische Autoimmunkrankheit, kann in vier verschiedene Stadien unterteilt werden. Dabei sind im ersten Stadium die Aktivitäten der Betroffenen noch nicht eingeschränkt, jedoch klagen sie über Gelenkschwellungen, Gelenkschmerzen sowie Morgensteifigkeit. In Stadium 2 müssen erste Einschränkungen bei Freizeitaktivitäten, wie zum Beispiel Sport, ertragen werden. Die Patienten präsentieren sich mit abnehmender Gelenkbeweglichkeit, sowie Muskel- und Knorpelschwund.
Das dritte Stadium zieht klare Einschränkungen im Berufs- und Freizeitleben mit sich. In Stadium 4 ist eine Selbstversorgung nicht mehr möglich. Der Krankheitsverlauf zeigt in Stadium 3 beginnende Gelenkdestruktionen und Verformungen. Im letzen Stadium sind Gelenkfehlstellungen, Unbeweglichkeit und Invalidität ersichtlich. Durch die Einordnung der Erkrankung in ein bestimmtes Stadium lässt sich nicht nur eine Aussage zur Prognose treffen, sie stellt auch eine wichtige Voraussetzung für die Wahl der Therapie dar.
Um die RA zu diagnostizieren, sind neben Anamnese und körperlicher Untersuchung, die folgenden Laborparameter von Bedeutung: Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-RP sind als Entzündungsmarker relevant. Zusätzlich gibt es den Rheumafaktor (RF), hierbei handelt es sich um einen Antikörper. Falls dieser einen positiven Befund zeigt, deutet dies mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine RA hin. Desweiteren gibt es noch das cyclische citrullinierte Peptid (CCP), welches eine höhere Spezifität aufweist als der RF und daher eher selten bei gesunden Menschen nachgewiesen wird.
Dieses Antigen findet sich innerhalb des entzündeten Synovialgewebes und als zirkulierendes Antigen in der Gelenkflüssigkeit von RA-Patienten. Ergänzend stehen die gängigen bildgebenden Verfahren Röntgenuntersuchung und Sonografie zur Verfügung. Zur Aufklärung spezieller Fragestellungen werden Kernspintomografie oder Computertomografie (CT) eingesetzt.
Oftmals beginnt die Erkrankung plötzlich oder in Schüben. Dabei sind primär die kleinen Fingergelenke und Zehengelenke betroffen, welche anschwellen, schmerzen und manchmal eine rötliche Farbe aufweisen. Im fortgeschrittenen Stadium können auch Hand-, Fuß-, Schulter- oder Hüftgelenk betroffen sein. Die Symptome der RA treten morgens am gravierendsten auf. Patienten klagen über eine Morgensteifigkeit, die über eine Stunde andauern kann.
Therapie
Zurzeit stehen für die RA-Therapie eine Vielzahl von verschiedenen Behandlungsoptionen zur Verfügung. Einige sind auf die Symptome ausgerichtet (NSAR, Kortikoide) andere greifen direkt in den Krankheitsverlauf (DMARD, Biologika) ein. Die NSAR können Schmerzen, Schwellungen und Entzündung reduzieren, die Gelenkzerstörung und der weitere Verlauf der Erkrankung werden jedoch nicht beeinflusst.
Eine ähnliche Verwendung finden die Glukokortikoide, indem ihre klassische, antiinflammatorische Wirkung ausgenutzt wird. Deren Nachteil stellen allerdings Nebenwirkungen wie z. B. Hyperglykämie, Osteoporose, Hypertension, Gewichtszunahme, und Anfälligkeit für Infektionen dar.
DMARD sind wahrscheinlich die wichtigste Arzneistoffklasse in der Therapie der RA, weil sie die Krankheitsprogression und den damit einhergehenden Verlust der Funktion stoppen können. Die Langzeitprognose wird nach dem heutigen Kenntnisstand durch eine frühzeitige, d. h. innerhalb von sechs Monaten nach Beschwerdebeginn, eingeleitete Behandlung mit einer Basistherapie, entscheidend verbessert. Wegen des unbefriedigenden Ansprechens der Patienten auf herkömmliche Therapien, sind mit den Biologika neue Therapieoptionen geschaffen worden.
Nach TNF-α- und IL-1-Antagonisten ist nun TCZ als IL-6-Antagonist für die RA-Therapie verfügbar. Alle greifen gezielt in die Entzündungskaskade der RA ein. 30 bis 40 Prozent der Patienten, die mit TNF-α-Inhibitoren behandelt werden, sprechen nicht oder nur unzureichend auf derartige Therapien an oder vertragen sie erst gar nicht. Zudem sind die Remissionsraten nur unbefriedigend.
Dies zeigt den Bedarf an weiteren Behandlungsalternativen, um bei mehr Patienten eine klinisch relevante Verbesserung der Symptome bzw. eine Remission und eine effektive Hemmung der radiologischen Progression, als die vorrangigen Ziele einer modernen Therapie, zu erreichen.
Pharmazeutische Technologie
TCZ ist bisher in drei verschiedenen Packungsgrößen erhältlich. Es gibt Durchstechflaschen mit 80 mg, 200 mg oder 400 mg. Das Antikörperkonzentrat liegt in einer Konzentration von 20 mg/ml vor, somit handelt es sich um 4-ml-, 10-ml- und 20-ml- Durchstechflaschen. Es ist generell bei allen Antikörper-Präparaten wichtig, dass die Infusionslösung streng auf Partikel und Verfärbung geprüft werden muss, um dadurch mögliche Infusionskomplikationen zu vermeiden.
Die Verdünnung wird mit Hilfe eines 100-ml-Infusionsbeutels (0,9 % NaCl-Lösung) unter aseptischen Bedingungen hergestellt. Um das Konzentrat in dem Infusionsbeutel zu mischen und dabei Schaumbildung zu vermeiden, sollte der Infusionsbeutel vorsichtig umgedreht werden. Diese Vorsichtsmaßnahme ist vor allem bei Biologika wichtig, da eine Beschädigung der Antikörper durch physikalische und mechanische Kräfte relativ leicht möglich ist.
Klinische Pharmazie
Die Wirksamkeit von TCZ, im Hinblick auf eine Verbesserung der Symptomatik der RA, wurde bisher in fünf randomisierten, multizentrischen Phase-III-Doppelblindstudien untersucht. In diesen Studien wurden mehr als 4300 erwachsene Patienten mit einer aktiven RA eingeschlossen. Das Einschlusskriterium, hinsichtlich der RA, waren mindestens acht druckempfindliche und sechs geschwollene Gelenke. Eine Studie verglich die Monotherapie von TCZ mit einer MTX-Monotherapie (AMBITION-Studie).
In zwei weiteren Studien wurde der neue Antikörper in Kombination mit MTX gegen die Kombination Placebo mit MTX getestet (LITHE-Studie/OPTION-Studie). Hier beobachtete eine Studie vor allem radiologisch die Gelenkdestruktionen. In einer weiteren Studie wurde ebenfalls TCZ plus MTX gegen Placebo plus MTX getestet, jedoch bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf mindestens einen TNF-α-Antagonisten.
In der fünften Studie wurde TCZ mit einem DMARD gegenüber einer Placebo-Gabe in Kombination mit einem DMARD untersucht (TOWARD-Studie). Alle Studien definierten als primären Endpunkt die Anzahl der Patienten, welche nach sechs Monaten auf die Therapie angesprochen haben. Das Ansprechen auf die Therapie war als eine 20-prozentige Abnahme des Punktwertes auf einer üblichen Bewertungsskala für die Schwere der Symptome einer RA definiert.
In den Studien wurden die Patienten jeweils mit 8 mg/kg KG behandelt. Die mit TCZ behandelten Patienten zeigten ein statistisch signifikant höheres Ansprechen im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe. Die Überlegenheit eines biologisch wirkenden Arzneimittels gegenüber einer MTX-Monotherapie konnte bei TCZ zum ersten Mal gezeigt werden. Ein wichtiger Effekt unter der Behandlung mit TCZ, ist vor allem die Verbesserung der Nebensymptome der Patienten, wie Fieber, Fatigue und Anämie.
Ein Drug-Monitoring von Medikamenten, welche CYP-450-Substrate darstellen und eine enge therapeutische Breite aufweisen oder individuell eingestellt werden müssen, sollte in Betracht gezogen werden (außer CYP 450 2D6). Wie bereits bei den Nebenwirkungen beschrieben, hat TCZ eine Wirkung auf Akut-Phase-Proteine, so auch auf C-RP und auf die neutrophilen Granulozyten. Dies muss bei der Interpretation der Laborparameter beachtet werden, um Infektionen immer noch frühzeitig zu diagnostizieren.
Wie auch für andere biologische Therapien der RA empfohlen wird, müssen Patienten vor Beginn der Behandlung mit TCZ auf eine latente Tuberkulose (TB) untersucht werden. Patienten mit latenter TB-Infektion sollten mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden, bevor eine Behandlung mit dem neuen IL-6-Rezeptorantagonisten eingeleitet wird.
Wegen des möglichen Anstieges der Lipidwerte, sollte vier bis acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit TCZ eine Bewertung der Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten dann gegebenenfalls gemäß lokalen Therapieleitlinien für Hyperlipidämien behandelt werden. TCZ bietet in der Therapie der RA ein neues Wirkprinzip und somit eine weitere Therapieoption im klinischen Alltag.
- Seite 1: Zertifizierte Fortbildung: Rheumatoide Arthritis - Der Wirkstoff Tocilizumab
- Seite 2: Medizinische Chemie
- Seite 3: Gegenanzeigen
- Seite 4: Klinik
- (Alles anzeigen)
Katrin Ingram (Katrin.Ingram@usz.ch)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 11/2009 auf Seite 42 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
