Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Ustekinumab
Medizinische Chemie
Wirkmechanismus
Der Antikörper Ustekinumab richtet sich gegen die Zytokine Interleukin 12 (IL-12) und Interleukin 23 (IL-23). Diese sind bei immunvermittelten Erkrankungen wie der Psoriasis überexprimiert und führen so über eine vermehrte T-Zell-Aktivierung zu einer gesteigerten Sekretion inflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IFN-γ, IL-17 und IL-22.
Ustekinumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an der p40-Proteinuntereinheit beider Interleukine, wodurch diese daran gehindert werden, sich an ihr IL-12Rß1-Rezeptorprotein, welches auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird, zu heften. Dadurch wird die Immunzellaktivierung blockiert und die Entzündungsreaktion bei der Psoriasis unterbrochen.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Ustekinumab wird durch den ATC-Code L04AC05 charakterisiert. Es ist ein selektives Immunsuppressivum und gehört zur pharmakotherapeutischen Gruppe der Interleukin- Rezeptor-Inhibitoren. Der Wirkstoff wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppel-Blind-Studien (Phoenix 1 und 2) an knapp 2000 Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Psoriasis getestet.
Die Teilnehmer erhielten zu Beginn und nach vier Wochen je eine subkutane Injektion von Ustekinumab (45 oder 90 mg) bzw. Placebo. Die Therapie wurde alle zwölf Wochen wiederholt, wobei über die Re-Randomisierung alle Probanden den Wirkstoff Ustekinumab bekamen. Primärer Endpunkt in beiden Studien war der Anteil der Patienten, bei dem nach einer zwölfwöchigen Therapie eine PASI-Verbesserung um mindestens 75 Prozent eintrat.
Das wurde bei etwa zwei Dritteln der Probanden der Testgruppe erreicht, wohingegen unter Placebo nur etwa drei Prozent ansprachen. Die Wirkung hielt auch 76 Wochen bei 80 Prozent der re-randomisierten Respondern mit Erhaltungstherapie an, während nach Absetzen der Therapie eine Verschlechterung der Erkrankung eintrat.
Pharmakokinetik
Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis (45 bzw. 90 mg) betrug 8,5 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung wurde auf 57,2 Prozent geschätzt. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen in der Endphase lag zwischen 57 und 83 ml/kg. Der genaue Metabolisierungsweg ist bislang nicht bekannt.
Die mittlere systemische Clearance nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung betrug 1,99 bis 2,34 ml/Tag/kg. Die mittlere Halbwertzeit wurde auf ungefähr drei Wochen bestimmt und bewegte sich in allen Studien zwischen 15 und 32 Tagen.
Dosierung
Die Anwendung von Ustekinumab sollte unter der Leitung und Überwachung eines in der Diagnose und Behandlung der Psoriasis erfahrenen Arztes durchgeführt werden. Initial werden 45 mg Ustekinumab in Woche 0 subkutan verabreicht. Dem folgt eine weitere 45-mg-Dosis in Woche 4 und dann alle zwölf Wochen fortlaufend. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg sollte die Dosis auf 90 mg angehoben werden. Für Kinder und Jugendliche liegen bislang keine Daten vor. Daher wird hier die Anwendung nicht empfohlen. Nach einer sachgerechten Schulung können Patienten das Mittel selbst injizieren. Hautareale, die von der Psoriasis betroffen sind, sollten als Injektionsstelle möglichst ausgespart werden.
Gegenanzeigen
Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Weiterhin sind klinisch relevante Infektionen abzuklären. Insbesondere sind Patienten vor der Behandlung auf eine mögliche Tuberkuloseinfektion (TBC) hin zu untersuchen.
Wechselwirkungen
Ustekinumab darf nicht zusammen mit Lebendimpfstoffen verabreicht werden. Es liegen bisher noch keine Evaluierungsdaten für eine Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich anderer Biologika sowie mit einer Phototherapie vor, so dass hier Vorsicht geboten ist. Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen noch keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei Schwangeren vor. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung hier vorzugsweise zu vermeiden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 15 Wochen nach der Therapie auf eine zuverlässige Empfängnisverhütung achten. Ustekinumab geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es sollte daher eine Entscheidung zwischen dem Nutzen des Stillens für das Kind und dem Nutzens der Therapie für die Mutter getroffen werden.
Nebenwirkungen
In den Studien wurden als häufigste Nebenwirkungen von Ustekinumab Infektionen der oberen Atemwege sowie Entzündungen der Nase und des Rachens beobachtet. Bei mehr als zwei Prozent der Studienteilnehmer wurden Hautausschlag und Urtikaria beobachtet. Etwa fünf Prozent der Patienten entwickelten Antikörper gegen Ustekinumab.
Hier war die Wirksamkeit des Medikaments niedriger, jedoch wird ein klinisches Ansprechen nicht ausgeschlossen. Als schwerwiegende Nebenwirkungen wurden schwere bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen sowie maligne Hauttumoren und nicht kutane Tumoren berichtet.
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Dr. rer. med. Claudia Hübner (huebner_cl@web.de)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 12/2009 auf Seite 42 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
