Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Lasofoxifen
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Lasofoxifen hat eine sehr hohe Affinität zum Estrogenrezeptor. Über eine Konfigurationsänderung der Ligandenbindungsdomäne des Rezeptors wird der estrogene Effekt ausgelöst, da die Substanz im Knochengewebe agonistisch wirkt. Auf die Brust hat die Substanz vermutlich einen Estrogen-antagonistischen Effekt.
Pharmakokinetik
Lasofoxifen hat eine sehr gute Bioverfügbarkeit. Es wird recht langsam über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, wodurch es nach etwa sechs Stunden seine maximale Plasmakonzentration erreicht. Da Nahrung die Aufnahme nicht beeinträchtigt, kann es zu jeder Tageszeit unabhängig von Mahlzeiten oder Getränken eingenommen werden. Die Plasmaeiweißbindung an Albumin und an α1-Säureglykoprotein beträgt über 99 Prozent, wodurch ein scheinbares Verteilungsvolumen von 1350 Litern entsteht.
Eine Untersuchung zwischen Lasofoxifen und den Substanzen Warfarin oder Propranolol, die ebenfalls eine sehr hohe Eiweißbindung aufweisen, zeigte keine Verdrängung aus deren Bindung und damit keine Gefahr von Wechselwirkungen mit diesen Wirkstoffen. Der Großteil des eingenommenen Wirkstoffs wird in Form von Metaboliten über den Fäzes ausgeschieden und nur ein geringer Teil über den Harn. Die wichtigsten Metabolisierungsreaktionen sind direkte Glucuronidierungen und Sulfatierungen sowie Oxidationsreaktionen über die CYP3A4/5- und CYP2D6-Isoenzyme der Leber.
Obwohl einige Metabolite im Plasma nachweisbar sind, wird aufgrund der geringen Bindungsaffinität an den Estrogenrezeptor davon ausgegangen, dass sie nicht zur pharmakologischen Wirkung beitragen. Die Halbwertszeit von Lasofoxifen beträgt sechs Tage. Nach Untersuchungen des Präparates an postmenopausalen Frauen bis 80 Jahre ergaben sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei älteren Patientinnen, so dass hier keine Dosisanpassung nötig wird. Auch bei leichten bis mäßigen Leber- sowie Nierenfunktionsstörungen muss das Einnahmeregime nicht angepasst werden.
Dosierung
Lasofoxifen ist in einer Dosierung von 500 μg in dreieckigen, pfirsichfarbenen Filmtabletten erhältlich. Diese tägliche Dosis hat sich in klinischen Studien zur Behandlung der Osteoporose als effektiver herausgestellt als niedrigere Dosierungen.
Wechselwirkungen
Untersuchungen mit Hemmstoffen verschiedener CYP-Enzyme (Ketoconazol, Fluconazol, Paroxetin) sowie dem Anionenaustauschharz Cholestyramin zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Lasofoxifen. CYP-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut) können dagegen dazu führen, dass der Wirkstoff zu schnell abgebaut wird und nicht seine volle Wirksamkeit erreicht.
Der Metabolismus von Substraten der CYP-Isoenzyme hat sich unter der Kombination mit Lasofoxifen nicht verändert, so dass nicht davon ausgegangen wird, dass es als Induktor oder Inhibitor dieser Enzyme wirkt. Auch Digoxin als MDR1-P-Glykoproteinsubstrat wurde in seiner Pharmakokinetik nicht beeinflusst. Da keine Studien vorliegen, die die gleichzeitige Einnahme von Lasofoxifen mit Protonenpumpenblockern untersuchen, sollte diese Kombination nur mit Vorsicht erfolgen.
Nebenwirkungen
Als SERM wirkt Lasofoxifen zwar positiv auf das Knochengewebe, weist allerdings auch einige andere „estrogenartige“ Effekte auf, die sich bei den Patienten als Nebenwirkungen bemerkbar machen können. Neben Muskelkrämpfen, die sehr häufig auftreten können, erschweren oftmals Hautrötungen mit Hitzegefühl (Flush) sowie übermäßiges Schwitzen die Therapie. Auch Verstopfungen, Druck im Unterbauch und Scheidenausfluss sind unter der Behandlung möglich.
Venöse thrombotische Ereignisse wie tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und Retina-Venenthrombosen sind mit einer Inzidenz von 1,3 Prozent zwar nicht häufig, können aber für die Patienten schwerwiegende Folgen haben. Aus diesem Grund sollte die Therapie mindestens drei Wochen vorher unterbrochen werden, wenn bekannt ist, dass eine lange Zeit der Immobilisation (Krankenhausaufenthalt usw.) bevorsteht. Patienten sollten außerdem auf das erhöhte Thromboserisiko bei langen Reisen hingewiesen werden.
Gegenanzeigen
Auch die Kontraindikationen ergeben sich aus den estrogenagonistischen und -antagonistischen Wirkungen von Lasofoxifen. So darf es nicht bei Frauen angewendet werden, die in der Anamnese Probleme mit venösen thrombotischen Ereignissen hatten. Ungeklärte Gebärmutterblutungen müssen vor der Therapie mit diesem SERM abgeklärt und gegebenenfalls behandelt werden.
Eine aktuelle oder frühere Brustkrebserkrankung ist zwar keine Kontraindikation für die Therapie mit Lasofoxifen, allerdings sollte eine genaue Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, um die Patientinnen nicht unnötig zu gefährden. Auch unerklärliche Veränderungen der Brust sollten vorher untersucht werden. Studienergebnisse für die Behandlung bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen liegen nicht vor, so dass hier Lasofoxifen nur mit größter Vorsicht angewendet werden sollte.
Schwangerschaft und Stillzeit
Das Medikament ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. In Tiertests zeigte Lasofoxifen eine Reproduktionstoxizität und darf deshalb nicht bei gebärfähigen Frauen angewendet werden. Für die Anwendung in der zugelassenen Indikation stellt dies allerdings keine Einschränkung für Lasofoxifen dar.
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Sophie Lochner (sophie.lochner@mailbox.tu-dresden.de)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 02/2010 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
