Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Agomelatin
Depressionen zählen zu den häufigsten psychischen leiden; weltweit sind rund 121 Millionen Menschen betroffen. Zwar haben sich die Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit Depressionen in den vergangenen Jahren deutlich verbessert, doch noch immer kann zahlreichen Patienten nur unzureichend geholfen werden. Seit einigen Monaten steht ein Wirkstoff mit einem neuen pharmakologischen Wirkprinzip für die Therapie zur Verfügung.
Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden Depressionen im Jahre 2020 den zweiten Platz der häufigsten Erkrankungen hinter den Herz-Kreislauf-Erkrankungen einnehmen. Nach heutigen Erkenntnissen werden Depressionen auf molekularer Ebene durch einen Mangel der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin sowie einer nachfolgend gesteigerten Empfindlichkeit prä-und postsynaptischer Rezeptoren der beiden Monoamine ausgelöst („Monoamin-Defizit-Hypothese“).
Die meisten der bislang verfügbaren Antidepressiva verstärken die serotonerge und/oder noradrenerge Neurotransmission, indem sie die Wiederaufnahme der Monoamine aus dem synaptischen Spalt inhibieren. Seit Februar 2009 steht mit Agomelatin (Handelsname Valdoxan®) ein Arzneistoff mit einem neuartigen pharmakologischen Wirkprinzip für die Th erapie von Depressionen zur Verfügung.
Historie: Agomelatin weist eine strukturelle Ähnlichkeit zu dem Epiphysenhormon Melatonin auf, welches physiologisch den Tag-Nacht-Rhythmus des Körpers steuert. Die Substanz wurde ursprünglich auf mögliche chronobiologische Eigenschaften hin untersucht; nach Entdeckung der 5-HT2C-antagonistischen Aktivität konzentrierte sich die Forschung hauptsächlich auf die antidepressive Wirkung von Agomelatin.
Ein durch die Firma Servier gestellter Zulassungsantrag wurde allerdings im Jahr 2006 durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) zunächst abgelehnt, da die Wirksamkeit des Antidepressivums als nicht ausreichend gesichert angesehen wurde. Ein erneuter Antrag, der insbesondere ergänzende Unterlagen zur Langzeitwirksamkeit enthielt, führte im Februar 2009 zur Zulassung in der Indikation „Major Depression“ durch die EMEA. Im April erfolgte dann die deutschlandweite Markteinführung.
Medizinische Chemie
Agomelatin (N-[2-(7-methoxynaphth-1-yl)ethyl]acetamid) ist eine dem Melatonin strukturell verwandte chemische Verbindung. Der Austausch des Indolrings im Melatonin gegen ein Naphthalen-Grundgerüst führt zu einer metabolisch stabileren chemischen Verbindung mit deutlich verlängerter Plasmahalbwertszeit.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Agomelatin besitzt ein anderes Wirkprofil als die bislang auf dem Markt verfügbaren Antidepressiva. Zum einen weist Agomelatin agonistische Aktivität an melatonergen MT1- und MT2- Rezeptoren im Hypothalamus auf (Ki = 61,5 pM bzw. 268 pM). Zu den endokrinen Funktionen von Melatonin gehört die Synchronisation der inneren Uhr, die über MT2-Rezeptoren vermittelt wird. Über die Bindung an die beiden G-Protein-gekoppelten melatonergen Rezeptoren hat auch Agomelatin Einfluss auf den Schlaf-Wach-Rhythmus.
Ein gestörter Schlaf und insbesondere ein veränderter zirkadianer Rhythmus sollen bei Depressionen eine Rolle spielen. In verschiedenen Tiermodellen mit Störung des zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmus sowie in einer offenen Studie mit 15 depressiven Patienten im Schlaflabor konnte demonstriert werden, dass Agomelatin zu einer Resynchronisation beiträgt. Im Gegensatz zu Melatonin, das eine schwach sedierende Wirkung besitzen soll, scheint Agomelatin keine Sedierung hervorzurufen. Bislang ist allerdings ungeklärt, ob die Affinität zu den melatonergen Rezeptoren für die antidepressive Wirksamkeit von Bedeutung ist.
Zum anderen agiert Agomelatin als Antagonist an postsynaptischen serotonergen 5-HT2c-Rezeptoren. Im Tiermodell konnte in der Folge eine indirekte Erhöhung der Konzentrationen von Noradrenalin und Dopamin im frontalen Cortex nachgewiesen werden. Diese führt vermutlich zu der stimmungsaufhellenden Wirkung der Substanz. Der extrazelluläre Serotoninspiegel wird nicht beeinflusst.
Eine Affinität zu weiteren Rezeptoren (α-adrenergen, β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen oder Benzodiazepin-Rezeptoren) besteht nicht, so dass insbesondere die für die trizyklischen Verbindungen typischen Nebenwirkungen, wie z.B. Herzrhythmusstörungen unter Agomelatin nicht auftreten.
Pharmakokinetik
Nach oraler Einnahme der Filmtabletten wird Agomelatin zu über 80 Prozent resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt wegen des hohen First-pass-Effektes unter fünf Prozent und weist eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ein bis zwei Stunden erreicht. Nahrungsaufnahme beeinflusst weder die Resorptionsrate noch die Bioverfügbarkeit. Die Metabolisierung von Agomelatin erfolgt nach Einnahme rasch hepatisch über das Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzym 1A2, zu geringeren Anteilen auch über CYP2C9 und CYP2C19.
Die hieraus resultierenden inaktiven Metabolite (hauptsächlich hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin) werden zu 80 Prozent renal eliminiert. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt ein bis zwei Stunden. Für Patienten mit schwerer oder mäßiger Niereninsuffizienz stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung, daher ist Vorsicht geboten. Es wurden jedoch bislang keine wesentlichen Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Eine deutlich erhöhte Exposition an Agomelatin wiesen dagegen Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung auf.
Dosierung
Die täglich empfohlene Dosis beträgt 25 mg Agomelatin; sie wird abends vor dem Zubettgehen eingenommen. Die Tablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine Steigerung der Dosis auf 50 mg kann erfolgen, wenn sich nach zweiwöchiger Anwendung keine Besserung der Symptomatik eingestellt hat. Die Behandlung sollte über mindestens sechs Monate fortgeführt werden.
Unter der Behandlung mit Agomelatin wurden in klinischen Studien erhöhte Transaminase-Werte beobachtet, die das Dreifache der oberen Normwerte überschritten. Daher sollten bei allen Patienten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Diese sind zu Beginn der Behandlung, danach im Abstand von ca. sechs, zwölf und 24 Wochen und – wenn klinisch indiziert – auch darüber hinaus erforderlich. Ein Ausschleichen der Dosis ist beim Absetzen der Medikation nicht notwendig.
- Seite 1: Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Agomelatin
- Seite 2: Gegenanzeigen
- Seite 3: Therapie
- (Alles anzeigen)
Dr. Katja Steinkamp-Fenske ( katja.steinkamp@gmx.de)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 03/2010 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
