Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Prasugrel
Die Behandlung des akuten Koronarsyndroms ist noch immer unbefriedigend. Meist sind die Koronararterien der Patienten, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen verengt, sodass der Blutfluss zum Herzen beträchtlich eingeschränkt ist. Nach einem operativen Eingriff und meist auch der implantation eines Stents ist eine medikamentöse Therapie notwendig, die neben Acetylsalicylsäure einen zweiten Thrombozytenaggregationshemmer enthält. Seit kurzem steht dafür ein neuer Wirkstoff zur Verfügung.
Historie: Prasugrel (Name Fertigarzneimittel Efient®, Eli Lilly) ist nun der dritte Thrombozytenaggregationshemmer aus der Gruppe der Thienopyridine und seit April 2009 in Deutschland auf dem Markt erhältlich. Während der erste Vertreter dieser Substanzklasse, Ticlopidin, aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen wie einer Neutropenie heute in der Praxis nur noch eine untergeordnete Rolle spielt, kommt dem strukturell verwandten Clopidogrel eine große Bedeutung zu.
Bei einer Neutropenie sinkt die Zahl der neutrophilen Granulozyten, mit etwa 60 Prozent die häufigste Form der Leukozyten, auf ein bedrohliches Maß ab. Die Anwendung des neuen Prasugrel unter Routinebedingungen wird zeigen, ob sich der in Studien gezeigte Netto-Benefit gegenüber Clopidogrel im klinischen Alltag bestätigt.
Wirkmechanismus
Bei Prasugrel handelt es sich um ein Prodrug. Nach Hydrolyse im Darm wird es über Cytochrom-P450-Enzyme (insbesondere CYP3A4 und CYP2B6) in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt. Dieser bindet an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Blutplättchen, den Thrombozyten. In der Folge kommt es zu einer irreversiblen Hemmung, so dass Adenosindiphosphat (ADP) nicht mehr an den Rezeptor binden kann.
Die Stimulierung des Rezeptors durch ADP spielt jedoch eine wesentliche Rolle für die vollständige Aktivierung von Glykoprotein IIb/IIIa und in der Folge für die Stabilisierung von Thrombozytenaggregaten. Aufgrund der Inhibierung durch Prasugrel lässt sich somit der Thrombozytenaggregation wirkungsvoll entgegenwirken.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Durch irreversible Hemmung des ADP-Rezeptors P2Y12 auf den Thrombozyten verhindert Prasugrel die Aktivierung und anschließende Aggregation von Thrombozyten. Diese Vorgänge spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression von thrombotischen Ereignissen im Rahmen der Arteriosklerose. Die Hemmung der Thrombozytenfunktion kann somit das Auft reten von kardiovaskulären Ereignissen wie beispielsweise Herzinfarkt oder Schlaganfall verringern.
Aufgrund der irreversiblen Hemmung des Rezeptors und der physiologischen Lebensdauer der Thrombozyten normalisiert sich die Thrombozytenaggregation erst etwa fünf Tage nach Absetzen der Erhaltungsdosis (im Steady State). Dies kann insbesondere dann von Bedeutung sein, wenn kurzfristig eine Operation oder ein anderer Eingriff durchgeführt werden muss. In diesen Fällen muss Prasugrel mindestens sieben Tage vorher abgesetzt werden.
Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Prasugrel zeigt nur eine geringe inter- und intraindividuelle Variabilität. Auch Patienten, die bisher auf Clopidogrel nur ungenügend angesprochen haben, zeigten nach Gabe von Prasugrel eine gute Wirkung.
Pharmakokinetik
Nach oraler Gabe wird das Prodrug Prasugrel rasch resorbiert und metabolisiert. Mittels Esterasen wird Prasugrel im Darm zunächst zu einem inaktiven Thiolacton hydrolysiert. Im Anschluss kommt es zur Bildung des aktiven Metaboliten. An diesem Reaktionsschritt sind primär die Cytochrome CYP3A4 und CYP2B6 beteiligt, in geringerem Umfang auch CYP2C9 und CYP2C19. Genetische Variationen von CYP2C9 und CYP2C19 wie auch von CYP3A5 sowie CYP2B6 hatten keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prasugrel.
Maximale Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten werden nach ungefähr 30 Minuten gemessen. Dieser bindet zu 98 Prozent an humanes Serumalbumin. Prasugrel selbst kann im Plasma hingegen nicht nachgewiesen werden. Der aktive Metabolit wird weiter zu zwei inaktiven Verbindungen verstoff wechselt. Diese werden zu ungefähr 68 Prozent renal und zu 27 Prozent über die Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten wird mit circa 7,4 Stunden angegeben.
Dosierung
Prasugrel ist zur peroralen Applikation bestimmt. Zunächst soll eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 Milligramm verabreicht werden. Um einen schnellstmöglichen Wirkeintritt zu gewährleisten, sollte das Medikament nüchtern eingenommen werden. Daran schließt sich eine Erhaltungsdosis von einmal täglich zehn Milligramm an. Prasugrel wird immer in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS), zwischen 75 und 325 Milligramm, angewendet.
Die Therapiedauer beträgt bis zu zwölf Monate. Für Patienten ab 75 Jahre wird die Anwendung von Prasugrel im Allgemeinen nicht empfohlen. Sollte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abschätzung eine Therapie mit Prasugrel dennoch in Betracht kommen, ist eine reduzierte Erhaltungsdosis von täglich fünf Milligramm anzuwenden. Auch Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 60 Kilogramm sollten nur fünf Milligramm erhalten.
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Dr. Martin Huber (martin.huber@usz.ch)
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 04/2010 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
