Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Certolizumab Pegol
Die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung ist die Rheumatoide Arthritis, auch chronische Polyarthritis genannt. Sie betrifft etwa 800 000 Menschen in Deutschland. Die Ursachen der Erkrankung sind noch nicht vollständig verstanden, die Behandlung ist schwierig und oftmals unbefriedigend. Seit einigen Jahren erweitern Biologicals das Therapiespektrum um einen Ansatz, der früher im Pathomechanismus der Krankheit eingreift.
Historie: Hat man noch in den 80er-Jahren einen medikamentösen Therapiebeginn erst nach der Manifestation der Symptome empfohlen, so stehen wir heute einem völlig neuen Therapiekonzept der Rheumatoiden Arthritis (RA) gegenüber. Sowohl die Erkenntnis des progressiven Verlaufs vor allem in der Anfangsphase der Erkrankung als auch die Möglichkeit, mit den so genannten Biologicals grundsätzlich in das Krankheitsgeschehen einzugreifen, eröffneten neue Behandlungskonzepte.
Bei der Entstehung und Progredienz chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie der RA oder von Morbus Crohn spielt das pro-inflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) eine wichtige Rolle. Dessen biologische Aktivität zu hemmen, war einer der Forschungsschwerpunkte der vergangenen zehn Jahre.
Arzneistoffe, die diese Aufgabe erfüllen, stehen in Form von rekombinanten TNF-α-spezifischen Antikörpern (Infliximab, Remicade® 1999; Adalimumab, Humira® 2003) und löslichen TNF-α-Rezeptoren (Etanercept, Enbrel® 2000) zur Verfügung. Mit Certolizumab Pegol (Handelsname Cimzia®) befindet sich nun seit Oktober 2009 ein weiterer monoklonaler Antikörper auf dem Markt, der sich als Schrittinnovation in die Gruppe der TNF-α-Inhibitoren einreiht.
Im Gegensatz zu konventionellen Antikörpern besitzt Certolizumab Pegol keinen Fc-Teil, sondern besteht nur aus einem PEGylierten Fab-Fragment, welches das Antigen bindet. Vergleicht man einen Antikörper mit einem Ypsilon, so wurde mit Fc das „Bein“ entfernt, so dass nur die „Arme“ d. h. das Fab-Fragment übrig bleiben. Nebenwirkungen, die mit dem Fc-Teil in Verbindung gebracht werden, sollen vermieden werden.
Um bessere pharmakokinetische Eigenschaften zu erzielen, wurde das Molekül mit zwei Polyethylenketten modifiziert (Pegylierung). Der Arzneistoff wird zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn (nur Schweiz und USA) sowie bei Rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt.
In Deutschland ist Certolizumab Pegol in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA erwachsener Patienten, die auf langwirksame Antirheumatika als Basistherapeutika nicht ansprechen, zugelassen. Eine Monotherapie ist möglich, wenn MTX nicht vertragen wird bzw. für die weitere Behandlung nicht geeignet ist.
Medizinische Chemie
Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab-Fragment, welches in Escherichia coli exprimiert wird. Die anschließende Konjugation mit zwei Polyethylenglycol-Ketten (PEG) dient der Stabilisierung und als Schutz vor einem schnellen Abbau. Durch die PEGylierung ist es gelungen, ein hinreichend stabiles und somit therapeutisch anwendbares Fab-Fragment zu erhalten.
Wirkmechanismus
TNF-α stellt bei inflammatorischen autoimmunen Vorgängen ein Schlüsselzytokin dar. Eine Reihe von chronisch-entzündlichen Krankheiten, u. a. die RA, stehen in Zusammenhang mit einer Überproduktion des Tumornekrosefaktors. Die bei der RA vorliegende immunologische Entgleisung ist in der Abbildung als Zytokinungleichgewicht schematisch dargestellt.
Die im Gelenk freigesetzten Botenstoffe lassen sich funktionell in pro-inflammatorische und anti-inflammatorische Zytokine unterteilen. Zu den proinflammatorischen Zytokinen zählen u. a. TNF-α sowie die Interleukine IL-1, IL-2 und IL-6. Sie regulieren den Einstrom und die Aktivierung inflammatorischer Effektorzellen sowie die Proliferation von Chondrozyten und Fibroblasten.
Anti-inflammatorische Zytokine wie die Interleukine IL-4, IL-10 und TNF-ß bilden den natürlichen Gegenpart zur erstgenannten Gruppe, indem sie sie gezielt blockieren. Charakteristisch für das Krankheitsbild der RA ist eine Störung der physiologischen Homöostase zugunsten der entzündungsfördernden Botenstoffe. Durch eine Blockade von TNF-α kann sowohl die Produktion und Sekretion von IL-1 und IL-6 als auch die Leukozytenmigration und die Expression von Adhäsionsmolekülen gehemmt werden. Wesentliche Schritte in der Reaktionskaskade werden unterbrochen.
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Dr. Kathrin Fritzsche | kathrin.fritzsche@1-2-arznei.de
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 06/2010 auf Seite 44 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
