Demenz: Der Alltag versinkt im Nebel
Es beginnt mit Vergesslichkeit und Gedächtnislücken. Dann gelingt es den Patienten immer weniger, ihren Alltag zu bewältigen. Ihre Persönlichkeit verändert sich, um sich schließlich im Nebel zu verlieren. Schon früh kann heute die Diagnose „Demenz“ gestellt werden, doch eine Heilung ist noch immer nicht möglich. Medikamente können den Verlauf der Erkrankung jedoch hinauszögern.
Allein in Deutschland leben 1,1 Millionen Menschen mit einer Demenzerkrankung, 2025 werden es doppelt so viele sein. Denn die Lebenserwartung steigt, und mit dem Alter klettert auch das Erkrankungsrisiko in die Höhe: Bei 65-Jährigen liegt die Prävalenz für eine Demenz bei drei, bei über 90-Jährigen bei mehr als 30 Prozent.
Es gibt Unterschiede
Eine Demenz ist zu 60 Prozent durch eine Alzheimererkrankung bedingt, der neurodegenerative Prozesse zugrunde liegen. Am zweithäufigsten ist mit zehn bis 20 Prozent eine vaskuläre Demenz, die auf eine gestörte Durchblutung zurückzuführen ist. Sehr selten tritt eine Lewy-Körperchen-Demenz auf, für die Ablagerungen in den Stützzellen der Nervenzellen (Gliazellen) charakteristisch sind. Zwar können die einzelnen Demenzformen differenzialdiagnostisch voneinander abgegrenzt werden, doch in der Praxis überschneiden sich neurodegenerative und vaskuläre Varianten vielfach.
Neben diesen primären Formen gibt es auch sekundäre, die als Folge einer anderen Krankheit wie Morbus Parkinson, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder einer Leberzirrhose auftreten.
Eine rätselhafte Krankheit
Von Patienten wie Angehörigen am meisten gefürchtet wird die Diagnose „Alzheimerdemenz“, eine Erkrankung, die noch keine hundert Jahre bekannt ist. Auguste D. war 50 Jahre alt, als sie 1911 in die Städtische Irrenanstalt in Frankfurt eingeliefert wurde und kaum mehr ihren eigenen Namen kannte.
Ihr Arzt war Alois Alzheimer. Er beschrieb die Symptome einer Krankheit, die später nach ihm benannt wurde. Der Psychiater ahnte, dass es sich um ein besonderes Leiden handelte. Nichts sprach nämlich dafür, die Symptome seiner Patientin einer Dementia senilis – der damals üblichen Diagnose – zuzuordnen.
Alzheimer dokumentierte alle Gespräche mit Auguste D., aber auch alle Beobachtungen seiner Mitarbeiter. Nach dem Tod seiner Patientin fand Alzheimer bei der Obduktion des Gehirns spezielle Plaques in den Nervenzellen. Er beschrieb sie als „eigenartige Veränderungen der Hirnrinde“.
Alzheimers Dokumentation erregte damals weder wissenschaftliches noch öffentliches Aufsehen. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts litten die Menschen an Tuberkulose, an Keuchhusten oder Pocken. Heute droht die Häufigkeit einer Alzheimerdemenz endemische Ausmaße anzunehmen.
Kennzeichen der Erkrankung
Welche pathologischen Vorgänge sich bei der Alzheimererkrankung abspielen, kann heute recht gut nachvollzogen werden, nicht jedoch, weshalb die verhängnisvolle Kaskade angestoßen wird.
Plaques und Fibrillen
Die Veränderungen, die Alzheimer sah, werden heute als Amyloid-Plaques bezeichnet und finden sich vor allem am Hippocampus, dem Sitz des Gedächtnisses, und im Limbischen System, das für Gefühle zuständig ist. Nach und nach greifen die Krankheitsprozesse aber auch auf Hirnregionen über, in denen Sprache und Assoziationen verarbeitet werden.
Die Plaques lassen Nervenzelle um Nervenzelle absterben. Schließlich wird auch die Hirnrinde erfasst. Das Denken erlahmt, und Neues zu lernen wird unmöglich. Innerhalb der Nervenzellen bilden sich die Faserknäuel, die Alzheimer ebenfalls beschrieben hatte. Überwiegend bestehen sie aus einem Tau-Protein (niedermolekulares phosphoryliertes Protein), an das zu viele Phosphatgruppen angehängt wurden. Lagern sich die hyperphosphorylierten Proteinfasern verstärkt aneinander, blockieren sie allmählich den Stoffwechsel in der Zelle.
Gestörte Eiweißfaltung
Seine endgültige Form bekommt ein Protein erst durch die dreidimensionale Faltung. Unter Stress kommt es dabei zu Fehlern. Um seine präzise räumliche Form zu finden, werden Proteine durch Chaperone (jap.: = Anstandsdame) unterstützt. Versagen diese Helfer-Proteine oder sind sie überlastet, kommt es zu Fehlern bei der Faltung der Eiweiße. Sie verklumpen, und es entstehen die typischen Ablagerungen im Gehirn.
Gestörter Schnitt
Das Amyloid-Precursor-Protein (Amyloid-Vorläufer-Protein APP), das auf der Oberfläche der Nervenzellen sitzt, wird an einer falschen Stelle gespalten. Ein Schnitt an der richtigen Stelle lässt lösliche, unschädliche Bruchstücke entstehen. Als Enzym ist dabei die Alpha-Sekretase am Werk. Treten jedoch Beta- und Gamma-Sekretase in Aktion, entstehen Fragmente aus etwa 42 Aminosäuren, die zu unlöslichen Amyloid-Plaques verklumpen. Die Ablagerung fehlerhafter Eiweiße beeinträchtigt das Abspeichern von Informationen im Gehirn. Langfristig macht das eine Gedächtnisbildung unmöglich.
Gestörter Abbau
Die amyloiden Plaques zeigen hohe Konzentrationen an Acetylcholinesterase, dem Enzym, das Acetylcholin spaltet. Der Neurotransmitter wird zu schnell abgebaut und fehlt nun für die Signalübertragung. Durch eine Verarmung an Acetylcholin kommt es zu einem relativen Überschuss an Dopamin.
Acetylcholin ist für Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung zuständig, Dopamin für Interpretation und Bewertung. Ist das Zusammenspiel der Neurotransmitter aus dem Lot geraten, werden Informationen verzögert verarbeitet und falsch interpretiert.
Die Diagnose
Eine 100-prozentige Diagnose einer Alzheimererkrankung ist letztendlich erst nach dem Tod durch den Nachweis der charakteristischen Ablagerungen im Gehirn möglich. Doch Gedächtnissprechstunden neurologischer Klinikabteilungen, Memory-Kliniken und ähnliche Spezialeinrichtungen können heute die Diagnose mit einer Sicherheit von 80 bis 90 Prozent stellen.
Neben einer gründlichen Anamnese sowie einer körperlichen Untersuchung, die auch eine umfangreiche Blutuntersuchung einschließt, werden häufig bildgebende Verfahren für die Diagnostik herangezogen:
Mit Computertomografie (CT) oder Kernspintomografie (MRT) kann man den Aufbau des Gehirns dreidimensional darstellen und beispielsweise Schrumpfungen bestimmter Hirnareale erkennen. Typisch für eine Alzheimerdemenz ist ein Abbau von Zellen im Hippocampus, der für die Gedächtnisbildung besonders wichtig ist. Je mehr der Hippocampus schrumpft, desto stärker büßen die Nervenzellen ihre Funktionsfähigkeit ein und desto gravierender prägt sich eine Demenzsymptomatik aus. Auch eine Untersuchung der Hirnflüssigkeit ist möglich. Ein Nachweis von Amyloid-Plaques sowie Tau-Proteinen sind dabei starke Indizien für die Diagnose „Alzheimerdemenz“.
Andere Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) und die Single-Photon-Emissions-Computertomografie (SPECT) geben Aufschluss über die Funktion des Gehirns. Mit SPECT wird die Durchblutung gemessen, mit PET der Stoffwechsel von Sauerstoff und Glukose. Diese Methoden gehören allerdings nicht zur Routinediagnostik.
Einfacher sind psychometrische Tests, die immer Bestandteil einer Basisuntersuchung sind, wenn Morbus Alzheimer vermutet wird. Mit einem kurzen Leistungstest kann ein Spezialist durch wenige Fragen und Zeichnungen die kognitiven Fähigkeiten des Patienten einschätzen.
Am häufigsten wird der Mini-Mental-Status-Test (MMST) eingesetzt. Der Patient muss sich dabei Wörter einprägen, er muss rechnen, zeichnen und einfache Anweisungen befolgen. Vor allem Aufgaben, die parallel verarbeitet werden müssen, bereiten einem Alzheimerpatienten Mühe. Sehr aussagekräftig ist auch der Uhrentest, bei dem der Patient ein Zifferblatt zeichnet und bestimmte Uhrzeiten eintragen soll.
Diese Tests sind auch für eine Verlaufskontrolle gut geeignet. Wird der Test nach einiger Zeit wiederholt, liefert ein Vergleich der erzielten Werte einen Anhaltspunkt dafür, ob sich der Zustand des Patienten gebessert oder verschlechtert hat.
Drei Krankheitsstadien
Um die Beeinträchtigungen einer Demenz zu quantifizieren, wird die Clinical-Dementia-Rating-Skala (CDR) herangezogen. Die CDR klassifiziert die Stufen demenziellen Abbaus von 0 = kein Abbau bis 3 = schwerer Abbau.
Im frühen Stadium (CDR 1) fallen merkwürdige Gedächtnislücken auf. Die Patienten erinnern sich nur bruchstückhaft an Ereignisse, die erst einige Stunden zurückliegen. Gegenstände werden verlegt oder Verabredungen vergessen. Die Fähigkeit, konzentriert nachzudenken, Entscheidungen zu treffen und Probleme zu lösen, wird geringer. In diesem Stadium sind sich die Betroffenen ihrer nachlassenden Leistungsfähigkeit bewusst und versuchen, ihre Einschränkungen zu kompensieren und Probleme zu verbergen. Sie können sich an vieles nicht mehr erinnern, doch den Verlust betrauern. Die Aussicht, immer mehr im Nichts zu versinken, ruft gleichermaßen Hilflosigkeit wie Aggression hervor.
Im mittleren Krankheitsstadium (CDR 2) fällt es den Patienten zunehmend schwerer, ihr tägliches Leben zu bewältigen. Das Gefühl für Zeit und Raum geht verloren, Erinnerungen verblassen. Die Patienten wissen nicht mehr, welchen Beruf sie ausgeübt haben; sie erinnern sich nicht mehr an ihre Kindheit. Die Dinge, die sie umgeben, können sie nicht mehr entschlüsseln. Ein Kamm wird zum rätselhaften Gegenstand; Geräusche im Haus können nicht mehr zugeordnet werden und erschrecken. Jetzt geht auch die Einschätzung der eigenen Krankheitssituation verloren.
Im fortgeschrittenen Stadium (CDR 3) ist die Sprache auf wenige Wörter eingeschränkt, und die Kontrolle über die Funktion von Blase und Darm geht verloren. Die Patienten sind vollständig auf die Hilfe anderer angewiesen. Sie können nicht mehr alleine gehen und werden bettlägerig. Die Anfälligkeit für Infektionen steigt. Häufig sterben die Patienten an einer Lungenentzündung.
Die Therapie
Zur medikamentösen Behandlung der Alzheimerdemenz stehen im Wesentlichen zwei Arzneimittelgruppen zur Verfügung, die die bei Demenzen gestörten Stoffwechsel der Neurotransmitter Glutamat und Acetylcholin beeinflussen.
Den Acetylcholin-Mangel ausgleichen
Die Wirkstoffe Donepezil (Aricept®), Rivastigmin (Exelon®) und Galantamin (Reminyl®) verhindern, dass bereits gebildetes Acetylcholin im Gehirn durch die Acetylcholinesterase wieder abgebaut wird (Cholinesterasehemmer). Damit steht der Botenstoff länger für die Signalübertragung von Nervenzelle zu Nervenzelle zur Verfügung, und Informationen können besser weitergeleitet werden.
Ein moderater klinischer Nutzen konnte für alle Cholinesterasehemmer in vergleichbarem Ausmaß nachgewiesen werden. Der Verlust an kognitiven Fähigkeiten wird hinausgezögert, die Alltagskompetenz nimmt zu und Verhaltensauffälligkeiten ab. Auch die Nebenwirkungen sind bei allen Inhibitoren des Enzyms ähnlich.
Als ungünstig wegen auftretender pharmakodynamischer Interaktionen wird die gleichzeitige Gabe eines Cholinesterasehemmers und eines Betablockers eingestuft. Da beide Substanzgruppen die kardiale Reizleitung beeinflussen, kann die Herzfrequenz deutlich absinken und sich die Bronchialmuskulatur verengen.
Da Donepezil und Galantamin über Leberenzyme aus der Cytochrom-P450(CYP)-Reihe metabolisiert werden, sind pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, beispielsweise Ketoconazol oder Paroxetin, möglich. Diese Wirkstoffe hemmen die Cytochromenzyme, Cholinesterasehemmer werden langsamer abgebaut, und Nebenwirkungen wie Übelkeit und Durchfall belasten die Behandlung. Rivastigmin wird nicht über das CYP-System verstoffwechselt, so dass diese Wechselwirkungen hier nicht auftreten.
Donepezil wird über die Leber ausgeschieden, Galantamin und Rivastigmin über die Niere. Diese Unterschiede in der Elimination müssen bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz beachtet werden.
Den Glutamat-Überschuss bremsen
Noch ein zweiter Botenstoff spielt bei der Alzheimerdemenz eine Rolle: Glutamat bewirkt, dass Calcium in die Nervenzellen einströmt, um das Signal innerhalb der Zelle weiterzuleiten. Im Gehirn eines Alzheimerkranken ist die Glutamatkonzentration auffallend hoch. So gelangt ständig eine zu große Menge Calcium in die Zellen, und das Gehirn wird mit Reizen überflutet. Nervenzellen werden durch diese übermäßige Anregung geschädigt und sterben letztlich ab.
Als Schalter für den Calciumeinstrom dienen die N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren, an denen der Wirkstoff Memantin (Axura®, Ebixa®) ansetzt. Memantin verfügt über eine Zulassung zur Behandlung einer mittelschweren bis schweren Alzheimerdemenz. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Therapie sind Schwindel und Kopfschmerzen. Eine gleichzeitige Anwendung von Memantin mit dem Antitussivum Dextromethorphan sollte vermieden werden, da beide Substanzen am gleichen Rezeptorsystem wirken und sich die Nebenwirkungen verstärken können.
Zu Antidementiva mit weniger exakt definiertem Wirkmechanismus zählen Piracetam, Ginkgo-biloba-Extrakt und Nicergolin. Die wichtigste und am häufigsten eingesetzte Substanz ist dabei der standardisierte Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba, dessen Wirkung vor allem einer verbesserten Fließeigenschaft des Blutes zuzuschreiben ist.
Psychiatrische Folgeerkrankungen
Demenzpatienten entwickeln häufig Verhaltensstörungen, die sie selbst und das Umfeld enorm belasten. Unruhe, Wahn, Halluzinationen, Angst, Schlafstörungen oder Depression quälen den Patienten, ein gestörter Tag-Nacht-Rhythmus macht den Pflegenden zu schaffen. Therapeutisch werden vor allem niedrig dosierte Neuroleptika eingesetzt. Derzeit verfügt nur Risperidon (z. B. Risperdal®) über eine entsprechende Zulassung für „schwere chronische Aggressivität bei Demenz“ und ist hier Mittel der ersten Wahl.
Kritisch sieht die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AdkÄ) in ihren Therapieempfehlungen den Einsatz von Benzodiazepinen und trizyklischen Antidepressiva bei Verhaltensstörungen, weil sie einem kognitiven Abbau noch Vorschub leisten können, indem sie die Signalübertragung durch Acetylcholin hemmen. Bei Angst und Depression empfiehlt die AdkÄ selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Citalopram (z. B. Cipramil®) oder Sertralin (z. B. Zoloft®) sowie den Monoaminoxidase-Hemmer Moclobemid (z. B. Aurorix®).
In der Behandlung einer Alzheimerdemenz spielen nicht medikamentöse Maßnahmen, wie ein strukturierter Tagesablauf und eine konstante Betreuung, eine wichtige Rolle. Denksportaufgaben oder das Auswendiglernen von Gedichten bremsen im Frühstadium den Abbau der Hirnleistung. Regelmäßige körperliche Aktivität trägt mit dazu bei, geistige Ressourcen zu mobilisieren. Auch mit Hilfe psychotherapeutischer Verfahren, ergänzt durch Ergo-, Musik- und Kunsttherapie lässt sich der Alltag eines Alzheimerpatienten oft besser bewältigen.
Andere Therapieansätze
Nach wie vor ist eine Alzheimererkrankung nicht heilbar. Seit Jahren suchen Wissenschaftler Substanzen, die den geistigen Verfall der Betroffenen teilweise rückgängig machen oder zumindest aufhalten. Derzeit wird in einigen kleineren Studien das Rheumamedikament Etanercept (Enbrel®) untersucht. Der Antikörper blockiert den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und dämpft so Entzündungsreaktionen, die bei Rheuma verstärkt ablaufen.
Inzwischen wurde jedoch gezeigt, dass TNF-α im Gehirn auch die Kommunikation der Nervenzellen mitreguliert. Daraus wurde das Konzept abgeleitet, Etanercept in die Rückenmarksflüssigkeit von Alzheimerpatienten zu injizieren. Tatsächlich scheint der Wirkstoff rasch in das Gehirn zu gelangen, und Ärzte wie Angehörige konnten innerhalb von Minuten verbesserte kognitive Fähigkeiten feststellen.
Eine größere und auf eine längere Dauer angelegte Studie muss diesen Effekt jedoch erst bestätigen, bevor an eine klinische Anwendung des TNF-α-Blockers bei Alzheimerdemenz zu denken ist.
Bei der intensiven Suche nach neuen Therapieansätzen sind die unterschiedlichen pathologischen Vorgänge einer Alzheimerdemenz im Visier der Wissenschaftler. So wird seit Jahren versucht, das Enzym Gamma-Sekretase beim Zerschneiden des Amyloid-Precursor-Proteins zu blockieren, doch bisher ohne Erfolg.
Es ist ein heikler Ansatz, denn das Enzym erfüllt im Körper auch physiologische Aufgaben. Ein anderes Konzept zielt auf die Beta-Sekretase ab, um den Schnitt am Amyloid- Precursor-Protein so zu verschieben, dass kleinere Bruchstücke entstehen. Doch mit kleinen Molekülen lässt sich die Beta-Sekretase nicht hemmen, und größere pumpt das Gehirn einfach wieder hinaus.
Dem Verfall zuvorkommen
Das düstere Zukunftsszenario würde sich sofort aufhellen, wenn es gelänge, einen Impfstoff gegen Alzheimerdemenz zu entwickeln. Vor einigen Jahren schien es soweit zu sein: Wissenschaftler der Universität Zürich injizierten Mäusen, bei denen sie künstlich eine Alzheimererkrankung induziert hatten, eine synthetisch hergestellte Form des krankmachenden Amyloids.
Die Mäuse bildeten daraufhin Antikörper gegen das Amyloid. Wandte man diese Methoden bei Alzheimerpatienten an, bildeten auch diese Probanden Antikörper gegen das Amyloid. Doch der Versuch musste abgebrochen werden, als mehrere Versuchsteilnehmer eine Hirnentzündung entwickelten. Jetzt werden neue Impfstoffe getestet, aber die Ergebnisse stehen noch aus.
Hannelore Gießen
Diesen Artikel finden Sie in DAS PTA MAGAZIN 11/2008 auf Seite 10 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
